Właściwości farmakodynamiczne
Tolutris 80 mg + 10 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tolutris należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II i inne leki złożone, kod ATC: C09DX08. Jest to produkt złożony zawierający trzy substancje czynne: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II), amlodypinę (inhibitor napływu jonów wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Każda z tych substancji czynnych przyczynia się do kontroli ciśnienia tętniczego poprzez odrębny mechanizm działania, zapewniając kompleksowe podejście terapeutyczne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Telmisartan

Telmisartan jest wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1), działającym po podaniu doustnym. Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, dzięki czemu skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem, odpowiedzialnym za fizjologiczne działania angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest jego selektywność – wiąże się specyficznie z receptorem AT1, a powstałe połączenie ma charakter długotrwały. Nie wykazuje działań agonistycznych w stosunku do receptora AT1 ani powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, słabiej poznanych receptorów AT.²

Wpływ telmisartanu na organizm obejmuje szereg mechanizmów, w tym zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Co istotne, telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych, ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Z tego względu nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

Amlodypina

Amlodypina należy do grupy inhibitorów napływu jonów wapnia (blokerów wolnych kanałów wapniowych) z rodziny dihydropirydyny. Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika bezpośrednio z jej zdolności do rozkurczania mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.⁴

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Wiadomo jednak, że tiazydy wpływają na reabsorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu oraz zwiększenia wydzielania aldosteronu. W konsekwencji dochodzi do zwiększonego wydalania potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Co istotne, jednoczesne podawanie telmisartanu, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, przeciwdziała utracie potasu związanej z działaniem diuretyku.⁵

Działanie farmakodynamiczne składników

Telmisartan – efekty farmakodynamiczne

Skuteczność telmisartanu w blokowaniu układu renina-angiotensyna potwierdza fakt, że u zdrowych ochotników dawka 80 mg niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. To działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalne nawet do 48 godzin po podaniu.⁶

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu, działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po 4-8 tygodniach leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włącznie z ostatnimi 4 godzinami przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdza to wysoki wskaźnik „through to peak ratio” (stosunek działania na końcu okresu dawkowania do działania maksymalnego), który w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo utrzymywał się stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca. Jego skuteczność hipotensyjna jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁸

Charakterystyczną cechą telmisartanu jest to, że po nagłym przerwaniu leczenia ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia terapii stopniowo, w ciągu kilku dni, bez efektu odbicia (tzw. „rebound hypertension”). Ponadto w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była znacząco mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.⁹

Amlodypina – efekty farmakodynamiczne

Amlodypina podawana raz na dobę skutecznie obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymując ten efekt przez pełny 24-godzinny okres obserwacji. Dzięki powolnemu początkowi działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego. Amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym osocza, co czyni ją odpowiednią do stosowania u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca czy dna moczanowa.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – efekty farmakodynamiczne

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się stosunkowo szybkim początkiem działania moczopędnego, które rozpoczyna się około 2 godziny po podaniu. Maksymalny efekt diuretyczny osiągany jest po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin po podaniu.¹¹

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Badania leku Tolutris jako terapii skojarzonej

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia trzech substancji czynnych zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych. W podwójnie zaślepionym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym (n=393) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia telmisartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu (TAH) w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niekontrolowanym przy użyciu telmisartanu i amlodypiny (TA) w dawce 80 mg + 5 mg. Pacjenci, którzy po 6-tygodniowym okresie wstępnym nie osiągnęli docelowych wartości ciśnienia, zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: TAH 80/5/12,5 mg lub TA 80/5 mg. Po 8 tygodniach w grupie otrzymującej trójskładnikową terapię odnotowano znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą otrzymującą dwuskładnikową terapię:<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia trzech substancji czynnych w podwójnie zaślepionym, trwającym 8 tygodni, badaniu klinicznym (n=393) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia telmisartanu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg), u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niekontrolowanym telmisartanem+amlodypiną w dawce 80 mg + 5 mg (TA 80/5 mg). Pacjenci, którzy po 6-tygodniowym okresie wstępnym nie osiągnęli wartości docelowej zostali losowo podzieleni na dwie grupy TAH 80/5/12,5 mg lub TA 80/5 mg. Po 8 tygodniach w grupie, w której stosowano skojarzoną terapię trzema substancjami czynnymi zaobserwowano znaczącą różnicę pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego (DBP) i skurczowego (SBP), mierzonymi w spoczynku, w stosunku do wartości wyjściowych wynoszących odpowiednio -3.9 mmHg (95%CI: -5.3 do -2.4; p<0.0001) oraz -5.3 mmHg (95 CI: -7.6 do -3.1; p12

• Różnica w spadku ciśnienia rozkurczowego (DBP): -3,9 mmHg (95% CI: -5,3 do -2,4; p<0,0001)
• Różnica w spadku ciśnienia skurczowego (SBP): -5,3 mmHg (95% CI: -7,6 do -3,1; p<0,0001)

W innym badaniu (n=132) porównywano działanie obniżające ciśnienie krwi skojarzenia telmisartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) z działaniem skojarzenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 12,5 mg (TH 80/12,5 mg) u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym niedostatecznie kontrolowanym. Po 8 tygodniach leczenia w grupie otrzymującej trójskładnikową terapię zaobserwowano znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą otrzymującą dwuskładnikową terapię:<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Celem innego badania (n=132) było porównanie działania obniżającego ciśnienie krwi skojarzenia telmisartanu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 5 mg + 12,5 mg (TAH 80/5/12,5 mg) z działaniem skojarzenia telmisartanu hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 12,5 mg (TH 80/12,5 mg) u pacjentów z samoistnym ciśnieniem tętniczym z niedostateczną kontrolą. W trwającym 8 tygodni podwójnie zaślepionym badaniu, z 6-tygodniowym okresem wprowadzającym TH 80/12,5 mg pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia TAH lub TH. Po 8 tygodniach w grupie, w której stosowano skojarzoną terapię trzema substancjami czynnymi zaobserwowano znaczącą różnicę pomiędzy skorygowanymi średnimi spadkami ciśnienia rozkurczowego (DBP) i skurczowego (SBP), mierzonymi w spoczynku, wynoszącą odpowiednio -6,2 mmHg (95%CI: -8,6 do -3,8; p13

• Różnica w spadku ciśnienia rozkurczowego (DBP): -6,2 mmHg (95% CI: -8,6 do -3,8; p<0,0001)
• Różnica w spadku ciśnienia skurczowego (SBP): -8,6 mmHg (95% CI: -13,0 do -4,1; p=0,0002)

Kolejne badanie przeprowadzone u 310 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oceniało efektywność zwiększenia dawki składników produktu Tolutris. W 8-tygodniowym badaniu, pacjenci przyjmowali najpierw skojarzenie telmisartanu i amlodypiny (TA 40/5 mg) przez 4 tygodnie. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem zostali następnie losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych: TAH 40/5/12,5 mg lub TA 40/5 mg na okres 2 tygodni. W kolejnym, 6-tygodniowym okresie, leczenie kontynuowano wyższymi dawkami: TAH 80/10/12,5 mg lub TA 80/10 mg. W grupie otrzymującej trójskładnikową terapię zaobserwowano istotnie większy spadek średniego ciśnienia skurczowego (SBP) i rozkurczowego (DBP) w porównaniu z grupą otrzymującą dwuskładnikową terapię:<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie 4-tygodniowego okresu wstępnego, w 8-tygodniowym badaniu (n=310), pacjenci z nadciśnieniem tętniczym przyjmowali skojarzenie telmisartanu+amlodypiny TA 40/5 mg. Pacjenci z niekontrolowanym pomimo leczenia TA nadciśnieniem zostali po 4 tygodniach losowo podzieleni, na okres 2 tygodni, na grupy terapii skojarzonej TAH 40/5/12,5 mg lub TA 40/5 mg. Następnie przez 6-tygodniowy okres leczenie pacjentów kontynuowano wyższą dawką TAH 80/10/12,5 mg i TA 80/10 mg. W grupie TAH zaobserwowano istotnie większy spadek średniego SBP w spoczynku, w porównaniu z grupą TA (-18,7 [1,1] vs -12,2 [1,1] mmHg, p14

• Różnica w spadku ciśnienia skurczowego (SBP): -18,7 [1,1] mmHg vs -12,2 [1,1] mmHg (p<0,001)
• Różnica w spadku ciśnienia rozkurczowego (DBP): -9,3 [0,6] mmHg vs -7,0 [0,6] mmHg (p=0,013)

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia dwóch substancji czynnych (telmisartanu i hydrochlorotiazydu) również zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego 80 mg/12,5 mg, wykazano większe o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) działanie obniżające ciśnienie tętnicze dawki 80 mg/25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczenie kontynuowano dawką 80 mg/12,5 mg.¹⁵

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowych podwójnie zaślepionych badań klinicznych kontrolowanych placebo, porównujących produkt złożony zawierający telmisartan i hydrochlorotiazyd w dawce 80 mg/25 mg z produktem zawierającym walsartan i hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg (n=2121), wykazano istotnie większe o 2,2/1,2 mmHg (odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozkurczowe) działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść skojarzenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu.¹⁶

Badania w zakresie zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Badanie objęło 25620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę wieńcową, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym.¹⁷

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech grup: telmisartan 80 mg (n=8542), ramipryl 10 mg (n=8576) lub jednoczesne podawanie telmisartanu 80 mg i ramiprylu 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku. Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93 – 1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 przy marginesie wynoszącym 1,13.¹⁸

Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny był podobny u pacjentów przyjmujących telmisartan (11,6%) i ramipryl (11,8%). Wykazano również porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem), ze współczynnikiem ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90 – 1,08), p (non-inferiority) = 0,0004.¹⁹

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia. Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W grupie jednocześnie stosującej oba leki odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w tej grupie znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.²⁰

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia do badania ONTARGET, losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), jako uzupełnienie standardowego leczenia. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) pomiędzy grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI; 0,81–1,05; p=0,22).²¹

W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo, z współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,87 (95% CI; 0,76-1,00, p=0,048). Nie wykazano natomiast różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI; 0,85-1,24).²²

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar mózgu, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo (0,70% vs. 0,49%, współczynnik ryzyka 1,43, 95% CI 1,00-2,06). Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%), ze współczynnikiem ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76). Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowe, albo spowodowane nieznanym mechanizmem.²³

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i ARB

Dwa duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D wykazały brak istotnych korzyści z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie. Z tego względu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Podobnie, badanie ALTITUDE, które oceniało dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²⁵

Inne badania kliniczne

Hydrochlorotiazyd i choroby sercowo-naczyniowe

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu wykazały, że zmniejsza on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń. Wpływ skojarzenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową nie został jeszcze w pełni zbadany.²⁶

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem porównującym nowe metody leczenia nadciśnienia tętniczego: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę), lizynopryl (10-40 mg/dobę) oraz chlortalidon (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Badanie objęło 33 357 pacjentów w wieku ≥55 lat z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka choroby wieńcowej, obserwowanych średnio przez 4,9 roku.<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie dotyczące zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego (ALLHAT) przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie dotyczące zachorowalności i śmiertelności – ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) w celu porównania nowych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem, w dawce 12,5-25 mg na dobę, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym. Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 27

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlortalidonem (RR 0,98, 95% CI 0,90-1,07, p=0,65). Jednakże w obrębie drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do grupy otrzymującej chlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie zaobserwowano natomiast istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy grupami (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Tolutris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W obrębie drugorzędowego punktu końcowego częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do grupy otrzymującej chlorotalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p28

Ryzyko nowotworów skóry związane z hydrochlorotiazydem

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 pacjentów z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), których porównano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju BCC (skorygowany OR 1,29, 95% CI 1,23-1,35) i SCC (skorygowany OR 3,98, 95% CI 3,68-4,31). W obu przypadkach stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem.²⁹

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (95% CI 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (95% CI 5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).³⁰