Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla produktu leczniczego Tolutris oraz jego składników aktywnych dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych oraz ich kombinacji.¹

Badania kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W badaniach przedklinicznych oceniających łączne podawanie telmisartanu i hydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, przy ekspozycji porównywalnej z klinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie zaobserwowano dodatkowych efektów toksycznych, które nie byłyby wcześniej stwierdzone przy podawaniu każdej substancji oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego dla zastosowania terapeutycznego u ludzi.²

Telmisartan – wyniki badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne dotyczące telmisartanu wykazały podobne zmiany, jak obserwowane w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II oraz inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Obserwowano następujące efekty farmakologiczne:

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu
• Zmiany hemodynamiczne w obrębie nerek
• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi
• Podwyższenie aktywności reniny w osoczu
• Hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego
• Uszkodzenia błony śluzowej żołądka (którym można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach)
• U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych

Wszystkie wymienione działania uznaje się za związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu.³

Telmisartan – toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksycznego wpływu na rozród nie znaleziono jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu. Jednakże po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu odnotowano wpływ na rozwój potomstwa, przejawiający się m.in. mniejszą masą ciała noworodków oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu.⁴

Telmisartan – potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu ani odpowiedniego działania klastogennego. Nie zaobserwowano również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy.⁵

Hydrochlorotiazyd – potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze, jednak dostępne dane nie pozwalają na jednoznaczne określenie ryzyka dla człowieka.⁶

Amlodypina – wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁷

W zakresie wpływu na płodność, nie stwierdzono działania amlodypiny podawanej szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie przeprowadzono u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem.⁸

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Powyższe wyniki wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na męskie parametry płodności w wysokich dawkach.⁹

Amlodypina – potencjał rakotwórczy i mutagenny

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze. Najwyższa badana dawka była:

• U myszy zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w tym samym przeliczeniu

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

W odniesieniu do potencjału mutagennego, badania nie wykazały działań związanych z amlodypiną na poziomie genów ani chromosomów.¹¹

Fetotoksyczność produktu złożonego telmisartan-hydrochlorotiazyd

Informacje dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego w punkcie 4.6.¹²