Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ticagrelor Farmak

Przedkliniczne badania tikagreloru i jego głównego metabolitu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi. Dane te opierają się na szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych, oceniających bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalną genotoksyczność. Wyniki tych badań nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów stosujących tikagrelor.¹

Tolerancja przewodu pokarmowego

W badaniach na różnych gatunkach zwierząt, przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym u ludzi, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego. Obserwacja ta koreluje z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego raportowanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem.²

Potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne dotyczące potencjału rakotwórczego tikagreloru wykazały dwa istotne efekty u samic szczurów otrzymujących duże dawki leku:³

• Zwiększoną częstość występowania gruczolakoraków macicy – mechanizm powstawania tych zmian wiąże się prawdopodobnie z zaburzeniem równowagi hormonalnej, który może prowadzić do rozwoju guzów u szczurów.⁴
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątroby – mechanizm tego zjawiska przypisuje się specyficznemu dla gryzoni zwiększeniu aktywności enzymatycznej w wątrobie.⁵

W oparciu o analizę mechanizmów powstawania tych zmian nowotworowych oraz różnice międzygatunkowe w metabolizmie i fizjologii, uważa się za mało prawdopodobne, aby te zaobserwowane przypadki rakotwórczości miały znaczenie kliniczne dla ludzi.⁶

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów wykazały niewielkie nieprawidłowości rozwojowe płodów przy dawkach toksycznych dla matki. Margines bezpieczeństwa w tych przypadkach wynosił 5,1, co oznacza, że dawka powodująca efekt toksyczny była ponad 5-krotnie wyższa od dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi.⁷

W badaniach na królikach zaobserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego u płodów, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki tikagreloru. Istotne jest, że efekty te występowały przy dawkach, które nie wykazywały toksyczności u ciężarnych samic królików. Margines bezpieczeństwa w tym przypadku wynosił 4,5.⁸

Wpływ na rozród i rozmnażanie

Badania toksycznego wpływu tikagreloru na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały:⁹

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Mniejszą masę urodzeniową potomstwa
• Opóźniony wzrost potomstwa

Dodatkowo zaobserwowano, że tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle estrusowe (w większości wydłużone), jednakże nie wpływał na całkowitą płodność zarówno u samców, jak i samic szczurów.¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno sama substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Ta informacja jest istotna z punktu widzenia klinicznego, gdyż wskazuje na potencjalne ryzyko ekspozycji niemowląt karmionych piersią na tikagrelor i jego metabolity.¹¹