Interakcje leku
Ticagrelor Farmak 90 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Ponadto jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na substraty P-gp podczas jednoczesnego stosowania¹.

Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 – Współpodawanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje znaczące zwiększenie parametrów farmakokinetycznych tikagreloru: 2,4-krotny wzrost Cmax i 7,3-krotny wzrost AUC. Jednocześnie parametry czynnego metabolitu tikagreloru ulegają redukcji: Cmax zmniejsza się o 89%, a AUC o 56%. Podobne efekty przewiduje się w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir. Ze względu na tak istotne zmiany w farmakokinetyce, jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane².

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – Jednoczesne stosowanie diltiazemu z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmax tikagreloru o 69% i AUC o 2,7 raza, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpływa na stężenie diltiazemu w osoczu. Przewiduje się, że podobne efekty mogą wywoływać inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol, które mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem³.

Codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 mL) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. U większości pacjentów nie należy jednak spodziewać się, aby to zwiększenie ekspozycji miało istotne znaczenie kliniczne⁴.

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem skutkuje znaczącym zmniejszeniem parametrów farmakokinetycznych tikagreloru: Cmax obniża się o 73%, a AUC o 86%. Parametry czynnego metabolitu zmieniają się w mniejszym stopniu – Cmax pozostaje bez zmian, podczas gdy AUC zmniejsza się o 46%. Podobne efekty mogą wywoływać inne induktory CYP3A, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Ze względu na możliwe zmniejszenie stężenia i skuteczności tikagreloru, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A⁵.

Inhibitory P-gp

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) – Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem powoduje 2,3-krotny wzrost Cmax i 2,8-krotny wzrost AUC tikagreloru. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast Cmax zmniejsza się o 15%⁶.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna). Jeśli nie można uniknąć stosowania tych leków razem z tikagrelorem, należy zachować szczególną ostrożność⁷.

Inne interakcje

Badania farmakologii klinicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na indukowaną przez ADP agregację płytek krwi. Mimo to, jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem⁸.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, ale dostępne dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. W przypadku pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptora P2Y12 jest krytycznie istotne, należy rozważyć zastosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12⁹.

Wpływ tikagreloru na działanie innych produktów leczniczych

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4

Symwastatyna – Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powoduje zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%. W pojedynczych przypadkach obserwowano nawet 2- lub 3-krotne zwiększenie ekspozycji. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych symwastatyny, dlatego należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka takiego skojarzenia. Symwastatyna nie wpływa na stężenie tikagreloru w osoczu¹⁰.

Przewiduje się, że tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg¹¹.

Atorwastatyna – Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Te zmiany nie są uznawane za istotne klinicznie¹².

Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci otrzymujący tikagrelor przyjmowali także różne statyny i w 93% przypadków nie stwierdzono problemów z bezpieczeństwem wynikających ze stosowania tych leków¹³.

Tikagrelor jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takimi jak cyzapryd czy alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki¹⁴.

Substraty P-gp

Digoksyna i inne substraty P-gp – Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny mierzone tuż przed podaniem kolejnej dawki zwiększają się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa natomiast na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu¹⁵.

W związku z tymi obserwacjami zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, które są zależne od P-gp, takich jak digoksyna¹⁶.

Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp¹⁷.

Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. Sugeruje to, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i prawdopodobnie nie zaburza metabolizmu leków takich jak warfaryna czy tolbutamid, których metabolizm jest zależny od izoenzymu CYP2C9¹⁸.

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, jednak w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy¹⁹.

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynyloestradiolu powoduje około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego stosowania z tikagrelorem²⁰.

Produkty lecznicze wywołujące bradykardię

Ze względu na obserwowane, zwykle bezobjawowe, pauzy komorowe i bradykardię, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie stwierdzono jednak dowodów na występowanie istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu tikagreloru z jednym lub więcej produktami leczniczymi o takim działaniu (tj. 96% pacjentów stosowało beta-adrenolityki, 33% antagonistów wapnia: diltiazem i werapamil, a 4% digoksynę)²¹.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi grupami leków stosowanymi w terapii długoterminowej chorób współistniejących: kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny. Stosowano go również łącznie z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa w terapiach krótkoterminowych. W żadnym z tych przypadków nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji²².

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę²³.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram, z tikagrelorem. Wynika to z faktu, że podczas stosowania SSRI obserwowano nieprawidłowe krwawienia skórne, a ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem może zwiększać ryzyko krwawienia²⁴.

Interakcje z alkoholem

Bezpośrednie interakcje pomiędzy tikagrelorem a alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego. Jednakże, należy uwzględnić kilka ważnych aspektów podczas rozważania jednoczesnego stosowania tikagreloru i alkoholu:

Wzrost ryzyka krwawienia – Zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na procesy hemostazy. Tikagrelor, jako silny inhibitor agregacji płytek krwi, hamuje ich zdolność do tworzenia skrzepów. Alkohol z kolei może wykazywać działanie przeciwpłytkowe oraz wpływać na syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie. Jednoczesne stosowanie obu substancji może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia²⁵.

Wpływ na wątrobę – Zarówno tikagrelor, jak i alkohol są metabolizowane przez wątrobę. Przewlekłe spożywanie alkoholu może zmieniać aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym tikagrelor. Może to potencjalnie wpływać na stężenie tikagreloru w organizmie²⁶.

Zwiększone ryzyko urazów – Spożywanie alkoholu może prowadzić do zaburzeń równowagi i koordynacji, zwiększając ryzyko upadków i urazów. Biorąc pod uwagę przeciwpłytkowe działanie tikagreloru, każdy uraz podczas jednoczesnego stosowania alkoholu może wiązać się z podwyższonym ryzykiem krwawienia.

Ze względu na brak szczegółowych badań i potencjalne ryzyka, zaleca się ostrożność w jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i alkoholu. Pacjenci przyjmujący tikagrelor powinni być poinformowani o możliwych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu i w miarę możliwości powinni ograniczyć jego spożycie.

Tabela podsumowująca interakcje tikagreloru