Właściwości farmakokinetyczne
Ticagrelor Farmak 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor wykazuje farmakokinetykę liniową, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w przedziale do 1260 mg. Ta charakterystyka umożliwia przewidywalne zwiększenie stężenia leku we krwi wraz ze zwiększeniem podawanej dawki.¹

Wchłanianie

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, z medianą czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, formuje się szybko z tikagreloru, osiągając maksymalne stężenie w czasie około 2,5 godziny (mediana t_max).²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla głównego metabolitu, współczynniki powiązane z substancją wyjściową wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). W badaniu PEGASUS, w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg, mediana C_max wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg tikagreloru w stanie stacjonarnym wartości były odpowiednio wyższe – C_max 627 ng/ml i AUC 6255 ng*h/ml.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%, ale nie wpływa na C_max tikagreloru ani AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany uznaje się za klinicznie nieistotne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵ Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

W przypadku trudności z połykaniem, tabletki tikagreloru można rozgnieść i wymieszać z wodą do podania doustnego lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Biodostępność tikagreloru podanego w takiej formie jest porównywalna do tej, gdy tabletka jest przyjmowana w całości, zarówno pod względem AUC jak i C_max. Warto jednak zauważyć, że ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą jest większa niż w przypadku tabletki niepokruszonej, przy identycznym profilu stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin).⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 L, co wskazuje na znaczącą dystrybucję tkankową. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego (>99,0%), co ogranicza ich swobodną frakcję dostępną do działania farmakologicznego.^99,0%).”>8

Metabolizm

Cytochrom CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru oraz tworzenie jego czynnego metabolitu. Tikagrelor i jego metabolity wchodzą w interakcje z innymi substratami izoenzymu CYP3A, które mogą prowadzić zarówno do aktywacji, jak i hamowania działania tych substratów.⁹

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, również wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wiąże się z receptorem płytkowym ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowe narażenie organizmu na czynny metabolit stanowi około 30-40% całkowitego narażenia na tikagrelor, co przyczynia się do ogólnej skuteczności terapeutycznej leku.¹⁰

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% odzyskano z kału, a 26,5% z moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki w moczu, co wskazuje, że eliminacja nerkowa ma marginalne znaczenie.¹¹

Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu AR-C124910XX jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, a dla czynnego metabolitu około 8,5 godziny, co pozwala na utrzymanie działania terapeutycznego przy dawkowaniu dwa razy na dobę.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacjach pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) występuje większa ekspozycja na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) oraz na jego czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te uważa się jednak za klinicznie nieistotne i nie wymagają one modyfikacji dawkowania.¹³

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z badań u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁴

W badaniu HESTIA 3, pacjentom pediatrycznym w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, o różnej masie ciała, podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Dawkowanie było zależne od masy ciała pacjenta:^{24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.”>15}

• 15 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała od ≥12 do ≤24 kg
• 30 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała od >24 do ≤48 kg
• 45 mg dwa razy na dobę dla pacjentów o masie ciała >48 kg

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC tikagreloru wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁶

Płeć

U kobiet obserwuje się większe narażenie na tikagrelor i na jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te uznawane są jednak za nieistotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od płci.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/minutę) ekspozycja na tikagrelor jest o około 20% mniejsza, natomiast ekspozycja na czynny metabolit jest około 17% większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticagrelor Farmak" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 18

W przypadku pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (wzrost AUC o 49% i C_max o 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany podczas procesu dializy. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%).¹⁹

Co istotne, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Mimo tych różnic, działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, a dane na temat farmakokinetyki leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z wyjściowo umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieznacznie większe niż u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²²

Różnice rasowe

Obserwowane są istotne różnice w farmakokinetyce tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:²³

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego biodostępność tikagreloru jest o 39% większa w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej
• U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej
• W badaniach farmakologicznych wśród Japończyków obserwowano większą o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) ekspozycję na tikagrelor w porównaniu do osób rasy kaukaskiej
• Ekspozycja u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską była podobna do ekspozycji u pacjentów rasy kaukaskiej

Te różnice w farmakokinetyce tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego należy uwzględniać przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka u poszczególnych grup pacjentów.²⁴