Mechanizm działania leku Ticagrelor Farmak

Ticagrelor Farmak zawiera substancję czynną tikagrelor, należącą do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Tikagrelor działa jako doustny, bezpośredni, selektywny i odwracalnie wiążący się antagonista receptora P2Y12. Jego głównym zadaniem jest zapobieganie aktywacji i agregacji płytek krwi zależnej od ADP poprzez blokowanie przekazywania sygnału stymulowanego przez ADP. Istotnym aspektem działania tikagreloru jest fakt, że nie zapobiega on bezpośrednio wiązaniu ADP z receptorem, ale raczej blokuje dalszą ścieżkę sygnałową po przyłączeniu się do receptora P2Y12.¹

Działanie tikagreloru ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i progresji powikłań zakrzepowych związanych z miażdżycą. Badania kliniczne potwierdziły, że hamowanie czynności płytek krwi przez tikagrelor prowadzi do zmniejszenia ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.²

Dodatkowym mechanizmem działania tikagreloru jest zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1). Ta właściwość odróżnia tikagrelor od innych leków przeciwpłytkowych i prowadzi do szeregu efektów zależnych od adenozyny, które zaobserwowano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW). Efekty te obejmują:³

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z OZW⁴
• Hamowanie czynności płytek krwi – obserwowane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro⁵
• Duszność – jako jeden z efektów ubocznych związanych z działaniem adenozyny⁶

Należy jednak zaznaczyć, że dokładny związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a konkretnymi skutkami klinicznymi (np. wpływem na zachorowalność i śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁷

Profil farmakodynamiczny leku

Początek działania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, którzy jednocześnie stosują kwas acetylosalicylowy, już po 30 minutach od podania dawki nasycającej 180 mg obserwuje się średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, osiągający około 89% zahamowania agregacji płytek, pojawia się po 2-4 godzinach od zastosowania leku i utrzymuje się przez okres 2-8 godzin. Co istotne, u 90% pacjentów otrzymujących tikagrelor znaczący stopień zahamowania funkcji płytek krwi, przekraczający 70%, występuje już po 2 godzinach od podania leku.⁸

Koniec działania

W kontekście planowanych zabiegów chirurgicznych, szczególnie pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), należy uwzględnić, że ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli stosowanie leku zostanie przerwane krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Ta właściwość farmakodynamiczna ma istotne znaczenie w planowaniu leczenia pacjentów kwalifikowanych do procedur inwazyjnych.⁹

Dane dotyczące zmiany leczenia

Zmiana schematu leczenia przeciwpłytkowego między tikagrelorem a klopidogrelem wiąże się z określonymi zmianami w hamowaniu agregacji płytek krwi:

• Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych¹⁰
• Z kolei zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych¹¹

Co ważne z punktu widzenia klinicznego, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia ogólnego działania przeciwpłytkowego, co zapewnia ciągłość ochrony przeciwzakrzepowej podczas zmiany terapii.¹²

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:¹³

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, przy czym oba leki podawano w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowymi metodami leczenia.¹⁴
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelorof SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z ASA w monoterapii.¹⁵

Badanie PLATO – szczegółowa analiza

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW), którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów dławicy piersiowej niestabilnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie, poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁶

W badaniu tym tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA wykazał wyższą skuteczność niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica ta wynikała głównie ze zmniejszenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego w grupie otrzymującej tikagrelor.¹⁷

Warto podkreślić szczegóły protokołu dawkowania w badaniu PLATO: pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (z możliwością zwiększenia do 600 mg u pacjentów poddawanych PCI) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg.¹⁸

Wyniki dotyczące skuteczności tikagreloru

Korzyści ze stosowania tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem były obserwowane już w początkowym okresie leczenia. Bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wyniosła 0,6%, a względna redukcja ryzyka (RRR) osiągnęła 12% już w 30. dniu badania. Co ważne, skuteczność leczenia tikagrelorem utrzymywała się przez cały okres 12 miesięcy obserwacji, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹⁹

W analizie NNT (number needed to treat – liczba pacjentów, których należy leczyć, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu zdarzeniu) wykazano, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega wystąpieniu 1 incydentu sercowo-naczyniowego, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁰

Analiza w podgrupach pacjentów

Istotną obserwacją z badania PLATO jest spójność wyników leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem w różnych podgrupach pacjentów. Lepsze wyniki tikagreloru były widoczne niezależnie od:²¹

• Masy ciała
• Płci
• Obecności cukrzycy w wywiadzie
• Przebytych przemijających napadów niedokrwiennych lub udarów niezwiązanych z krwotokiem
• Przebytej rewaskularyzacji
• Jednoczesnego leczenia z zastosowaniem:
  • Heparyny
  • Inhibitorów GpIIb/IIIa
  • Inhibitorów pompy protonowej
• Ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA)
• Planowanego w czasie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjnego lub zachowawczego)²²

Zróżnicowanie geograficzne efektu terapeutycznego

Analizując dane z badania PLATO w kontekście geograficznym, zaobserwowano niewielką, ale znamienną statystycznie różnicę w efekcie leczenia w zależności od regionu. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie, z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentowała około 10% ogółu badanej populacji. W tym regionie wynik HR okazał się korzystniejszy dla klopidogrelu (zaobserwowano interakcję p=0,045).²³

Wpływ dawki ASA na skuteczność tikagreloru

Ważnym aspektem farmakodynamicznym w kontekście stosowania tikagreloru jest jego interakcja z kwasem acetylosalicylowym (ASA). Analizy czynnikowe z badania PLATO wskazują na możliwe zależności między dawką ASA a skutecznością tikagreloru. Zaobserwowano zjawisko zmniejszania się skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększaniem dawek ASA. Na podstawie tych wyników zaleca się, aby dawki ASA stosowane przewlekle w skojarzeniu z tikagrelorem wynosiły 75-150 mg na dobę.²⁴

Graficzna ocena skuteczności leczenia

Badanie PLATO obejmowało również graficzną prezentację wyników w postaci krzywych Kaplana-Meiera, które obrazowały szacunkowe ryzyko pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia składającego się na złożony punkt końcowy służący do oceny skuteczności leczenia (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar).²⁵