Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny przeprowadzono szereg badań przedklinicznych obejmujących toksyczność ostrą, podostrą oraz przewlekłą na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Badania te dostarczyły szczegółowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa substancji czynnej zawartej w leku Taclar.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg masy ciała za pomocą sondy do żołądka, zaobserwowano śmierć jednego szczura, podczas gdy wszystkie myszy przeżyły. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że średnia dawka śmiertelna klarytromycyny przekracza 5 g/kg masy ciała, co stanowi najwyższą możliwą do podania doustnie dawkę w tego typu badaniach.²

Badania toksyczności podostrej i przewlekłej

Wielogatunkowe badania toksyczności podostrej i przewlekłej wykazały różnice w tolerancji klarytromycyny u poszczególnych gatunków zwierząt. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące tolerowanych dawek:

• Naczelne (małpy) – wykazały dobrą tolerancję dawek 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, bez obserwowanych działań niepożądanych związanych z podawaniem klarytromycyny.³
• Szczury – nie wykazały działań niepożądanych przy dawkach 75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobę przez sześć miesięcy.⁴
• Psy – okazały się bardziej wrażliwe na działanie klarytromycyny, tolerując dawki 50 mg/kg mc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy, bez wystąpienia objawów niepożądanych.⁵

Objawy toksyczności

Przy zastosowaniu dawek toksycznych u zwierząt obserwowano następujące objawy: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożycie pokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie oraz nadmierną aktywność. W badaniach na małpach, którym podawano klarytromycynę w dawce 400 mg/kg mc./dobę przez 28 dni, dwie z dziesięciu małp padły w 8. dniu eksperymentu. U części małp, które przeżyły, obserwowano sporadyczne przypadki oddawania przebarwionego żółtego kału.⁶

Narządy docelowe toksyczności

Głównym narządem narażonym na uszkodzenie podczas podawania dawek toksycznych klarytromycyny u wszystkich badanych gatunków zwierząt była wątroba. Toksyczne działanie klarytromycyny na wątrobę manifestowało się poprzez zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych:

• fosfatazy alkalicznej
• aminotransferazy alaninowej
• aminotransferazy asparaginianowej
• γ-glutamylotransferazy
• dehydrogenazy mleczanowej

Co istotne, po zaprzestaniu podawania leku zazwyczaj następowała normalizacja tych parametrów, co wskazuje na odwracalność zmian.⁷

W różnych badaniach rzadko obserwowano zmiany chorobowe w innych narządach, takich jak żołądek, grasica oraz inne tkanki układu limfatycznego i nerki. U psów, po podaniu dawek zbliżonych do leczniczych, wystąpiło zaczerwienienie spojówek i łzawienie. Przy bardzo dużych dawkach (400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i/lub obrzęk rogówki.⁸

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

Badania przeprowadzone na samcach i samicach szczurów wykazały, że klarytromycyna w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę nie wpływa na:

• cykl rujowy
• płodność
• przebieg porodu
• liczbę potomstwa
• zdolność potomstwa do życia

Ocena potencjalnego działania teratogennego klarytromycyny została przeprowadzona na różnych gatunkach zwierząt:⁹

• szczury szczepu Wistar (podanie doustne)
• szczury szczepu Sprague-Dawley (podanie doustne i dożylne)
• białe króliki nowozelandzkie
• małpy z rodziny makakowatych

W większości tych badań nie stwierdzono działania teratogennego klarytromycyny. Jedynie w dodatkowym badaniu na szczurach szczepu Sprague-Dawley, przeprowadzonym w podobnych warunkach i z zastosowaniem podobnych dawek, zaobserwowano niewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia. Wady te przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz badanej populacji, a nie działaniu teratogennemu leku.¹⁰

W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach uzyskano różne wyniki dotyczące częstości występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Warto podkreślić, że dawki zastosowane w tych badaniach przekraczały 70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzone anomalie były wynikiem toksycznego działania klarytromycyny na matkę i płód, a nie bezpośredniego działania teratogennego.¹¹

U małp klarytromycyna podawana od 20. dnia ciąży w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawki stosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) powodowała wczesne poronienia. Efekt ten przypisano toksycznemu działaniu dużych dawek klarytromycyny na organizm matki. Dodatkowe badania prowadzone na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotnie większych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla płodu.¹²

Wpływ na płodność samców

W badaniach przeprowadzonych na samcach szczurów, które były długotrwale narażone na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny (do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowana u ludzi), nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.¹³

Badania mutagenności

Ocena potencjalnego działania mutagennego klarytromycyny została przeprowadzona z wykorzystaniem testu Amesa. Badania nie wykazały mutagenności klarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 μg na płytkę Petriego lub niższym. Zaobserwowano natomiast, że stężenie leku wynoszące 50 μg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne, co wskazuje na cytotoksyczność substancji przy wyższych stężeniach, a nie na potencjał mutagenny.¹⁴ Dodatkowo, w innych badaniach przeprowadzonych na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawka około 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), również nie stwierdzono działania mutagennego.¹⁵

Profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych