Właściwości farmakodynamiczne
Taclar 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Klarytromycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, podgrupy makrolidów (kod ATC: J01FA09). Jest to półsyntetyczna pochodna erytromycyny A, której mechanizm działania polega na przyłączaniu się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania syntezy białka.¹

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wykazuje aktywność zarówno wobec standardowych szczepów bakteryjnych, jak i izolatów klinicznych. Charakterystyczną cechą klarytromycyny jest to, że jej minimalne stężenie hamujące (MIC) jest około dwukrotnie niższe w porównaniu do erytromycyny, co wskazuje na jej wyższą skuteczność.²

W badaniach wykazano szczególnie silne działanie klarytromycyny przeciwko Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Lek działa bakteriobójczo na Helicobacter pylori, przy czym działanie to jest bardziej efektywne w środowisku o pH obojętnym niż kwaśnym. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest również aktywność wobec drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium, co potwierdzają dane z badań in vitro i in vivo.³

Należy zaznaczyć, że drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, rodzaju Pseudomonas oraz inne Gram-ujemne pałeczki niewykonujące fermentacji laktozy wykazują brak wrażliwości na klarytromycynę w badaniach in vitro.⁴

Drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę

Poniżej przedstawiono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę, potwierdzone w badaniach in vitro i in vivo:⁵

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes⁶
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila⁷
• Inne drobnoustroje: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae⁸
• Mykobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare⁹
• Bakterie mikroaerofilne: Helicobacter pylori¹⁰

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że wytwarzanie beta-laktamaz przez bakterie zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny. Należy jednak zwrócić uwagę, że większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę wykazuje również oporność na klarytromycynę.¹¹

Drobnoustroje potencjalnie wrażliwe

Wykazano wrażliwość następujących drobnoustrojów na klarytromycynę w badaniach in vitro, jednak znaczenie kliniczne tych wyników nie zostało potwierdzone w odpowiednio udokumentowanych badaniach klinicznych:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans¹³
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida¹⁴
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes¹⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus¹⁶
• Inne bakterie: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni¹⁷

Aktywny metabolit

U człowieka głównym mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny jest 14-OH-klarytromycyna. W większości przypadków ten metabolit wykazuje działanie przeciwbakteryjne o sile podobnej do związku macierzystego lub do 2-krotnie słabszej. Wyjątkiem jest H. influenzae, wobec której metabolit działa 2-krotnie silniej niż klarytromycyna. Co istotne, obserwuje się efekt addycyjny lub synergiczny działania związku macierzystego i metabolitu 14-OH-klarytromycyny na H. influenzae zarówno in vitro, jak i in vivo, w zależności od szczepu bakterii.¹⁸

Porównanie skuteczności z erytromycyną

W eksperymentalnych modelach zakażeń na zwierzętach wykazano, że klarytromycyna działa 2-10 razy silniej niż erytromycyna. Przykładowo, u myszy klarytromycyna była skuteczniejsza od erytromycyny w zwalczaniu zakażeń ogólnoustrojowych, ropni podskórnych oraz zakażeń układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.¹⁹

Szczególnie wyraźna różnica w skuteczności obserwowana była u świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella. W tym modelu klarytromycyna podawana dootrzewnowo w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę wykazywała większą skuteczność niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.²⁰

Mechanizmy oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus opiera się głównie na dwóch mechanizmach:²¹

1. Metylacja rybosomu przez enzymy (erm) – mechanizm ten uniemożliwia wiązanie antybiotyku z rybosomem²²
2. Aktywny transport na zewnątrz komórki (mef lub msr) – mechanizm ten polega na wypompowywaniu leku przeciwbakteryjnego z komórki, co uniemożliwia osiągnięcie przez antybiotyk celu, jakim jest rybosom²³

U Moraxella lub Haemophilus spp. nie zidentyfikowano jeszcze mechanizmów nabytej oporności.²⁴

Istotne klinicznie jest, że mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciwko makrolidom z 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna, roksytromycyna i azytromycyna. Należy podkreślić, że mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie są ze sobą powiązane.²⁵

Ważnym zjawiskiem jest oporność krzyżowa, rozwijająca się za pośrednictwem mechanizmu erm, występująca między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.²⁶

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny, pozwalające na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne:²⁷

W przypadku stosowania klarytromycyny w celu eradykacji H. pylori, Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI, ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) określił minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii ≤0,25 μg/ml jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.²⁸

Należy zaznaczyć, że współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą się różnić w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Zaleca się uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy występowanie oporności na danym obszarze jest znaczące i może budzić wątpliwości co do skuteczności leku w określonych rodzajach zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie opinii ekspertów.²⁹