Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny

Właściwości farmakokinetyczne klarytromycyny zostały dokładnie zbadane w licznych badaniach przeprowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i u ludzi. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego antybiotyku makrolidowego.¹

Wchłanianie

Klarytromycyna po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym i szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Jej dostępność biologiczna wynosi około 50%. Istotną obserwacją jest fakt, że nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku w organizmie lub była ona minimalna.²

Spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%, co przy stosowaniu w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Z tego względu klarytromycynę można podawać zarówno z jedzeniem, jak i na czczo.³

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 70%, gdy jej stężenie mieści się w zakresie od 0,45 do 4,5 μg/ml. Warto zauważyć, że odsetek antybiotyku związanego z białkami zmniejsza się do 41% przy stężeniu 45,0 μg/ml, co sugeruje wysycenie wszystkich miejsc wiązania leku. Zjawisko to występuje jednak wyłącznie przy stężeniach znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne.⁴

Przenikanie do tkanek

Wyniki badań na zwierzętach wykazały doskonałą penetrację tkankową klarytromycyny. Stężenie antybiotyku we wszystkich tkankach, z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi. Najwyższe stężenia klarytromycyny obserwowano w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkance do stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.⁵

Klarytromycyna oraz jej aktywny metabolit 14-OH-klarytromycyna charakteryzują się szybkim przenikaniem do tkanek i płynów ustrojowych. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że klarytromycyna podana doustnie nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z prawidłową barierą krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, stanowiąc zaledwie 1-2% stężenia w surowicy.⁶

Stężenie klarytromycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy, co obrazują przykładowe dane:⁷

Parametry farmakokinetyczne w zależności od dawki

Dawka 250 mg

U zdrowych osób otrzymujących klarytromycynę w dawce 250 mg dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu (Cmax) wynosi około 1 μg/ml, natomiast stężenie jej aktywnego metabolitu 14-OH-klarytromycyny osiąga wartość 0,6 μg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystego i czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin.⁸

Dawka 500 mg

Przy doustnym podawaniu klarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku i jego czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągane jest po podaniu piątej dawki. Po podaniu piątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynoszą odpowiednio 2,7 i 2,9 μg/ml, natomiast dla 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 μg/ml. Okres półtrwania klarytromycyny po podaniu dawki 500 mg wynosi 4,5-4,8 godzin, a dla 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin.⁹

Istotną obserwacją farmakokinetyczną jest fakt, że po osiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje proporcjonalnego zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania zarówno związku macierzystego, jak i metabolitu ulega wydłużeniu. Te nieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych, w połączeniu z ograniczeniem tworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji, wskazują na nieliniowy przebieg metabolizmu klarytromycyny, który staje się bardziej wyraźny po zastosowaniu dużych dawek leku.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm klarytromycyny zachodzi głównie w wątrobie. Po jednorazowym doustnym podaniu 250 mg lub 1,2 g klarytromycyny, z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, natomiast z kałem 40,2% lub 29,1%.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby, którym podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mg trzeciego dnia, nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie stężenia klarytromycyny w osoczu w stanie stacjonarnym ani całkowitego klirensu leku między badanymi grupami.¹²

Natomiast stężenia 14-hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie było częściowo kompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, co sprawiało, że stężenia leku w stanie stacjonarnym pozostawały porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.¹³

Na podstawie tych wyników ustalono, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, pod warunkiem zachowania prawidłowej czynności nerek.¹⁴

Niewydolność nerek

Parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg były odmienne u pacjentów z niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono:¹⁵

• Zwiększenie stężenia w osoczu
• Wydłużenie okresu półtrwania
• Podwyższenie wartości Cmax i Cmin
• Wzrost AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu
• Zmniejszenie wartości stałej eliminacji (Kelim)
• Ograniczone wydalanie z moczem

Stopień tych zmian wykazywał istotną korelację z nasileniem niewydolności nerek – im cięższa niewydolność nerek, tym bardziej znaczące były obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania porównujące bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg u zdrowych osób w podeszłym wieku (zarówno mężczyzn, jak i kobiet) oraz u zdrowych młodych mężczyzn. W grupie osób starszych stwierdzono:¹⁷

• Wyższe stężenia leku i jego metabolitu w osoczu
• Wolniejsze wydalanie niż w grupie młodych osób

Warto podkreślić, że nie stwierdzono różnic między obiema grupami, gdy klirens nerkowy skorelowano z klirensem kreatyniny. Obserwacje te prowadzą do wniosku, że wszelkie zmiany w przemianach metabolicznych klarytromycyny w organizmie są zależne głównie od czynności nerek, a nie od wieku pacjenta.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne w wybranych wskazaniach klinicznych

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

U dorosłych pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzin w dawce 500 mg, stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym były podobne do stężeń obserwowanych u zdrowych osób.¹⁹

Należy jednak zaznaczyć, że podawanie większych dawek, niezbędnych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium, prowadzi do znacznie wyższych stężeń klarytromycyny w osoczu niż te obserwowane po standardowych dawkach terapeutycznych. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramy klarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 2-4 μg/ml oraz 5-10 μg/ml. Ponadto, okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy po podaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób.²⁰

Te podwyższone stężenia w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegu farmakokinetyki klarytromycyny.²¹

Skojarzone leczenie omeprazolem

Przeprowadzono badanie oceniające farmakokinetykę klarytromycyny podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg w połączeniu z omeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, uzyskiwano następujące parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym:²²

• Średnia wartość Cmax: około 3,8 μg/ml
• Cmin: około 1,8 μg/ml
• AUC0-8: 22,9 μg·h/ml
• Tmax: 2,1 godziny
• Okres półtrwania: 5,3 godziny

W tym samym badaniu zaobserwowano, że jednoczesne podawanie klarytromycyny z omeprazolem prowadzi do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych obu leków:

1. Wpływ klarytromycyny na farmakokinetykę omeprazolu:
   • Zwiększenie wartości AUC0-24 omeprazolu o 89%
   • Zwiększenie średniej harmonicznej wartości T1/2 o 34%
2. Wpływ omeprazolu na farmakokinetykę klarytromycyny w stanie stacjonarnym:
   • Zwiększenie Cmax o 10%
   • Zwiększenie Cmin o 27%
   • Zwiększenie AUC0-8 o 15%

Szczególnie istotne zmiany odnotowano w zakresie penetracji tkankowej klarytromycyny podczas terapii skojarzonej z omeprazolem. W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka było około 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupie otrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Ponadto, 6 godzin po podaniu dawki, średnie stężenie klarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe przy jednoczesnym podawaniu z omeprazolem w porównaniu do monoterapii klarytromycyną.²³