Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Suvardio

Produkt leczniczy Suvardio, zawierający substancję czynną rozuwastatynę, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Leki z tej grupy, znane powszechnie jako statyny, są stosowane w celu zmniejszenia stężenia lipidów we krwi.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A), który stanowi kluczowy element w szlaku biosyntezy cholesterolu. Enzym ten ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków hipolipemizujących.²

Mechanizm działania leku opiera się na dwóch głównych efektach:

• Zwiększeniu liczby receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm cząsteczek LDL
• Hamowaniu syntezy lipoprotein VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL w krążeniu³

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie rozuwastatyny prowadzi do kompleksowej poprawy profilu lipidowego. Lek wywiera następujące działania na parametry gospodarki lipidowej:⁴

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukcja stężenia triglicerydów (TG)
• Zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukcja stężenia cholesterolu frakcji nie-HDL (nieHDL-C)
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) i triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

Rozuwastatyna wpływa korzystnie również na wskaźniki określające ryzyko sercowo-naczyniowe, takie jak: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, powodując ich obniżenie.⁵

Zależność odpowiedzi od dawki

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny wykazuje zależność od zastosowanej dawki. W badaniach klinicznych obserwowano odpowiedź na leczenie już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% maksymalnego efektu uzyskiwano w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się przy kontynuacji terapii.⁶

Tabela: Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (uśredniona zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych)⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią i hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci i wieku. Efektywność terapeutyczna została potwierdzona również w szczególnych grupach pacjentów, takich jak osoby z cukrzycą lub z rodzinną hipercholesterolemią.⁸

Badania kliniczne w hipercholesterolemii

Dane z badań klinicznych III fazy potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb. W populacji ze średnim wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l, około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych European Atherosclerosis Society (EAS) cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań klinicznych III fazy wykazały skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL około 4,8 mmol/l) do uzyskania wartości docelowych, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia cholesterolu LDL (9

Rodzinna hipercholesterolemia

W przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 435 osób, które otrzymywały rozuwastatynę w schemacie wymuszonego zwiększania dawki od 20 do 80 mg. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy i umożliwiły osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów udało się osiągnąć docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami European Atherosclerosis Society.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ramach dużego badania klinicznego 435 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało od 20 do 80 mg rozuwastatyny w schemacie wymuszonego zwiększania dawki. Wszystkie dawki miały korzystne działanie na stężenie lipidów i pozwoliły na osiągnięcie u pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stężenie LDL-C zmniejszyło się o 53%. U 33% pacjentów uzyskano stężenie LDL-C, które jest celem terapii wg zaleceń EAS (10

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przeprowadzono otwarte badanie z wymuszonym zwiększaniem dawki rozuwastatyny od 20 do 40 mg. W populacji 42 pacjentów obserwowano średnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały dodatkowe korzyści podczas stosowania rozuwastatyny w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi:

• Addytywne działanie zmniejszające stężenie triglicerydów w przypadku jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z fenofibratem
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL przy skojarzonym stosowaniu z niacyną¹²

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę subkliniczną

Badanie METEOR (wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na progresję miażdżycy subklinicznej. W badaniu wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej serca (<10% w skali Framingham przez 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) oraz z potwierdzoną miażdżycą subkliniczną (mierzoną poprzez kompleks intima-media tętnicy szyjnej).<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat i z niewielkim ryzykiem choroby wieńcowej serca (określonym jako 13

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej przez 2 lata 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo. Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco spowalniała progresję maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc pomiarowych na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p<0,0001].<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco zwalniała szybkość progresji maksymalnej grubości błony wewnętrznej i środkowej ścian tętnic szyjnych (CIMT) dla 12 miejsc na tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196 do -0,0093; p14

Zmiana CIMT w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła:

• Dla rozuwastatyny: -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna statystycznie)
• Dla placebo: +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001)<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p15

Należy podkreślić, że populacja badania METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej serca i nie reprezentowała populacji docelowej dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg. Tę dawkę należy przepisywać jedynie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶

Badanie JUPITER – prewencja pierwotna zdarzeń sercowo-naczyniowych

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) miało na celu ocenę wpływu rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym u 17 802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁷

Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901), a okres obserwacji wynosił średnio 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną uzyskano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a okres obserwacji wynosił średnio 2 lata. W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p18

W analizie post-hoc podgrupy pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym (początkowy wynik w skali Framingham risk score >20%, 1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo (p=0,028). Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) stwierdzono znaczące zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie otrzymującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo. Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,193).”>19}

Dodatkowa analiza post-hoc podgrupy pacjentów z dużym ryzykiem (łącznie 9302 pacjentów) z wyjściowym ryzykiem SCORE ≥5% (ekstrapolowane dane w celu włączenia pacjentów w wieku powyżej 65 lat) wykazała istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego) w grupie leczonej rozuwastatyną w porównaniu z grupą placebo (p=0,0003). Redukcja ryzyka bezwzględnego w odniesieniu do częstości zdarzeń wyniosła 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie dużego ryzyka pozostała niezmieniona (p=0,076).²⁰

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER odnotowano następujące dane dotyczące bezpieczeństwa:

• Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych był podobny w obu grupach: 6,6% w grupie rozuwastatyny i 6,2% w grupie placebo²¹
• Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były:
  • Bóle mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
  • Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
  • Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)²²
• Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, które notowano równie często lub częściej niż w grupie placebo, były:
  • Zakażenia dróg moczowych (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
  • Zapalenie nosogardzieli (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
  • Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
  • Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)²³