Właściwości farmakokinetyczne
Suvardio 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny – wprowadzenie

Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, stosowanym w leczeniu hiperlipidemii. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, a także specyficzne informacje dotyczące różnych grup pacjentów.¹

Podstawowe procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność leku jest stosunkowo niska i wynosi około 20%.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje znaczny wychwyt przez wątrobę, która stanowi główne miejsce jej działania – jest to kluczowy organ dla syntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 litrów. Lek w znacznym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi – tylko około 10% leku jest metabolizowane. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W procesie metabolizmu uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

Głównymi metabolitami rozuwastatyny są:

• Pochodne N-demetylowe – mające aktywność około 50% mniejszą niż związek macierzysty
• Metabolity laktonowe – uważane za klinicznie nieaktywne

Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁵

Wydalanie

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem – około 90% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna). Pozostała część (około 5% w postaci niezmienionej) jest wydalana z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek.⁶

Średnia wartość (geometryczna) klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%). Istotną rolę w eliminacji rozuwastatyny odgrywa jej wychwyt wątrobowy, który podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zachodzi za pośrednictwem polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP-C) w błonie komórek wątroby. Ten mechanizm transportu jest kluczowym elementem w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁷

Liniowość

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu w ciągu doby, co świadczy o braku kumulacji leku w organizmie przy standardowych schematach dawkowania.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Jest to istotna informacja z punktu widzenia praktyki klinicznej, ponieważ wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od wieku czy płci pacjenta.⁹

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od rasy:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską
• U ras azjatyckich i hinduskich obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic między populacją kaukaską a czarną

Różnice te mają istotne implikacje kliniczne, ponieważ mogą wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów określonego pochodzenia etnicznego.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek – nie wpływają istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – powodują 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• Hemodializa – u pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Te dane są istotne przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie w przypadku ciężkich zaburzeń, gdzie konieczna jest znacząca redukcja dawki.<sup data-drug="Suvardio" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 11

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia ich nasilenia, ocenianego według skali Childa-Pugha:

• U pacjentów z ≤7 punktami w skali Childa-Pugha nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę
• U pacjentów z 8-9 punktami w skali Childa-Pugha obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów
• Brak danych dotyczących pacjentów z powyżej 9 punktami w skali Childa-Pugha

Informacje te są kluczowe przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby, szczególnie w bardziej zaawansowanych stadiach.¹²

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę rozuwastatyny jest polimorfizm genetyczny dotyczący białek transportowych zaangażowanych w wychwyt leku przez wątrobę. W procesie tym uczestniczą białka transportowe OATP1B1 i BCRP.¹³

U pacjentów z polimorfizmem genów kodujących te białka istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę:

• Polimorfizm SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC – związany ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 (BCRP) c.421AA – związany ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

Chociaż szczegółowe genotypowanie nie stanowi rutynowego elementu praktyki klinicznej, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej.¹⁴

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Badanie w grupie wiekowej 10-17 lat
• Badanie w grupie wiekowej 6-17 lat

Łącznie przebadano 214 młodych pacjentów. Wyniki badań wykazały, że ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2-letniej obserwacji ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do dawki i czasu, co świadczy o stabilnym profilu farmakokinetycznym leku w populacji pediatrycznej.¹⁵