Właściwości farmakodynamiczne sorafenibu

Sorafenib Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX02. Jest to substancja o szerokim spektrum działania, wykazująca zarówno efekt przeciwproliferacyjny, jak i przeciwangiogenny w warunkach in vitro oraz in vivo.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Sorafenib działa jako inhibitor wielokinazowy, który efektywnie hamuje proliferację komórek nowotworowych w badaniach in vitro. W mysim modelu raka nerkowokomórkowego (z wykorzystaniem przeszczepu obcogatunkowego) substancja ta wykazuje zdolność do hamowania wzrostu różnorodnych ludzkich guzów nowotworowych, czemu towarzyszy znaczące zmniejszenie angiogenezy nowotworowej.²

Mechanizm działania sorafenibu polega na hamowaniu aktywności licznych docelowych enzymów i czynników, które można podzielić na dwie główne grupy:

• Enzymy/czynniki zlokalizowane w komórce guza: CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3
• Enzymy/czynniki zlokalizowane w unaczynieniu guza: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β

Warto podkreślić, że kinazy RAF należą do grupy kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są klasyfikowane jako receptorowe kinazy tyrozynowe. Hamowanie wymienionych szlaków przekazywania sygnałów prowadzi do zahamowania zarówno wzrostu komórek nowotworowych, jak i procesów angiogenezy niezbędnych dla rozwoju guza.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa sorafenibu zostały dokładnie zbadane w populacjach pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) oraz z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).⁴

Rak wątrobowokomórkowy

Badanie 3 (nr 100554) stanowiło międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i kontrolą placebo. W badaniu uczestniczyło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stopień zaawansowania choroby były porównywalne w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo, obejmując następujące parametry:

• klasyfikacja sprawności według ECOG: stopień 0: 54% vs. 54%; stopień 1: 38% vs. 39%; stopień 2: 8% vs. 7%
• klasyfikacja TNM: stopień I: <1% vs. <1%; stopień II: 10,4% vs. 8,3%; stopień III: 37,8% vs. 43,6%; stopień IV: 50,8% vs. 46,9%
• klasyfikacja BCLC: stopień B: 18,1% vs. 16,8%; stopień C: 81,6% vs. 83,2%; stopień D: <1% vs. 0%

⁵

Badanie zostało przerwane, gdy zaplanowana wcześniej pośrednia analiza przeżycia całkowitego (OS) wykazała przekroczenie założonego progu skuteczności. Analiza przeżycia całkowitego wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,69 (p = 0,00058).⁶

Należy podkreślić, że badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh. W badaniu uczestniczył tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C według tej klasyfikacji.⁷

CI= przedział ufności, HR= współczynnik ryzyka (sorafenib wobec placebo)
*statystycznie istotny przy wartości p poniżej wcześniej określonej wartości granicznej O’Brien Fleming wynoszącej 0,0077
**niezależna ocena radiologiczna

⁸

Przeprowadzono również drugie międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo (Badanie 4, 11849), które objęło 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Badanie to, zrealizowane w Chinach, Korei i Tajwanie, potwierdziło korzystny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu, wykazując współczynnik ryzyka dla przeżycia całkowitego (OS) wynoszący 0,68 (p = 0,01414), co jest zgodne z wynikami uzyskanymi w Badaniu 3.⁹

Analizy podgrup przeprowadzone w obu badaniach (Badanie 3 i 4) wykazały, że sorafenib przewyższał placebo we wszystkich badanych podgrupach, wyróżnionych w oparciu o wcześniej określone czynniki stratyfikacji, które obejmowały:

• Klasyfikację według ECOG
• Obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych
• Obecność lub brak pozawątrobowego rozsiewu choroby

Dodatkowo eksploracyjna analiza podgrup wskazała, że efekt terapeutyczny sorafenibu był słabiej wyrażony u pacjentów, u których choroba nowotworowa miała charakter przerzutowy w momencie włączenia do badania.¹⁰

Rak nerkowokomórkowy

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych.¹¹

Badanie 1 (nr 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, podwójnie ślepą próbą kliniczną III fazy, w której uczestniczyło 903 pacjentów. Istotne jest, że do badania włączono wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Głównymi punktami końcowymi badania były: przeżywalność ogólna oraz przeżywalność bez progresji choroby (PFS).¹²

Charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniu wskazuje, że około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a druga połowa znajdowała się w prognostycznej grupie o małym ryzyku według klasyfikacji MSKCC. Przeżywalność bez progresji (PFS) oceniano przy użyciu niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej w oparciu o kryteria RECIST.¹³

Analiza PFS, przeprowadzona przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów, wykazała, że mediana przeżycia bez progresji choroby wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do zaledwie 84 dni w grupie przyjmującej placebo. Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,44 (95% CI: 0,35 – 0,55; p < 0,000001), co wskazuje na statystycznie istotną przewagę sorafenibu. Warto podkreślić, że czynniki takie jak wiek pacjentów, grupa prognostyczna według MSKCC, stan sprawności według ECOG oraz wcześniejsze leczenie nie miały istotnego wpływu na wielkość efektu terapeutycznego.¹⁴

Pośrednia analiza (druga pośrednia analiza) ogólnej przeżywalności, przeprowadzona przy 367 zgonach w grupie 903 pacjentów uczestniczących w badaniu, wykazała istotną statystycznie korzyść związaną ze stosowaniem sorafenibu. Nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63 – 0,95; p = 0,015). Należy zaznaczyć, że w momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib, co mogło wpłynąć na ostateczne wyniki badania.¹⁵

Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której oceniano wpływ przerwania terapii. Pacjentów, u których stan choroby był stabilny podczas leczenia sorafenibem, randomizowano do grupy otrzymującej placebo lub do grupy kontynuującej leczenie sorafenibem. Wyniki wykazały, że przeżywalność bez progresji choroby u pacjentów z RCC była znacząco dłuższa w grupie kontynuującej terapię sorafenibem (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni), przy istotnej statystycznie różnicy (p = 0,0001) i współczynniku ryzyka HR = 0,29.¹⁶

Wpływ na odcinek QT

W ramach klinicznego badania farmakologicznego wykonano pomiary odcinka QT/QTc u 31 pacjentów. Pomiary zostały zarejestrowane w punkcie początkowym (przed rozpoczęciem leczenia) oraz po zastosowaniu terapii. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu osiągnęło wartość maksymalną, odnotowano wydłużenie odcinka QTcB o 4 ±19 msek. oraz QTcF o 9 ±18 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Co istotne, podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego z badanych pacjentów nie zaobserwowano wartości QTcB ani QTcF przekraczającej 500 msek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących przypadkach:

• Rak nerki i miedniczki nerkowej – z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki
• Rak wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)
• Zróżnicowany rak tarczycy

¹⁸