Właściwości farmakokinetyczne sorafenibu

Sorafenib Teva zawiera substancję czynną sorafenib w postaci tozylanu, dostępny jako tabletki powlekane 200 mg. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Biodostępność sorafenibu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi średnio 38-49% w porównaniu z roztworem doustnym. Należy zaznaczyć, że całkowita biodostępność bezwzględna leku nie została określona.²

Lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 3 godzinach od podania doustnego. Istotne są interakcje z pokarmem – wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza wchłanianie sorafenibu o 30% w porównaniu do podania na czczo.³

Przy zwiększaniu dawek powyżej 400 mg podawanych dwa razy na dobę, średnie wartości Cmax i AUC zwiększają się mniej niż proporcjonalnie, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę przy wyższych dawkach.⁴

Dystrybucja

Sorafenib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,5% w badaniach in vitro.⁵

Przy wielokrotnym podawaniu leku przez 7 dni obserwuje się kumulację w zakresie od 2,5 do 7-krotności w porównaniu do podania pojedynczej dawki.⁶

Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu osiągany jest w ciągu 7 dni, przy czym wskaźnik stosunku stężeń maksymalnych do minimalnych jest relatywnie niski (mniejszy niż 2).⁷

Różnice stężeń między wskazaniami

Badania wykazały istotne różnice w stężeniach stacjonarnych sorafenibu (400 mg dwa razy na dobę) pomiędzy pacjentami z różnymi typami nowotworów. Najwyższe średnie stężenia obserwowano u pacjentów z zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC) – były one około dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Przyczyna tych różnic pozostaje niewyjaśniona, zaobserwowano jednak dużą zmienność międzyosobniczą w każdej z tych grup.⁸

Metabolizm

Sorafenib podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne:⁹

• Przemiany oksydacyjne zależne od enzymu CYP3A4
• Glukuronidacja katalizowana przez UGT1A9

Sprzężony sorafenib (glukuronid) może ulegać rozszczepieniu w przewodzie pokarmowym przez bakteryjną glukuronidazę, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej. Interesujące jest to, że jednoczesne podawanie antybiotyku neomycyny zakłóca ten proces, zmniejszając średnią biodostępność sorafenibu o 54%.¹⁰

W stanie stacjonarnym sorafenib w formie niezmienionej stanowi 70-85% wszystkich krążących w osoczu analizowanych substancji.¹¹

Zidentyfikowano łącznie 8 metabolitów sorafenibu, z czego 5 wykryto w osoczu. Głównym metabolitem krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, który wykazuje aktywność podobną do związku macierzystego w badaniach in vitro. Metabolit ten stanowi około 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym.¹²

Eliminacja

Okres półtrwania (t½) eliminacji sorafenibu wynosi 25-48 godzin, co tłumaczy jego kumulację przy dawkowaniu wielokrotnym.¹³

Badania z zastosowaniem roztworu doustnego sorafenibu (dawka 100 mg) wykazały, że 96% podanej dawki zostaje wydalone w ciągu 14 dni, z czego:¹⁴

• 77% dawki jest wydalane z kałem
• 19% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidów

Niezmieniony sorafenib stanowi 51% podanej dawki wykrywanej w kale, natomiast nie jest wykrywany w moczu. Wskazuje to na istotną rolę wydalania z żółcią niezmienionej substancji czynnej w procesie eliminacji sorafenibu.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Czynniki demograficzne

Analiza danych demograficznych nie wykazała zależności między parametrami farmakokinetycznymi sorafenibu a wiekiem (do 65 lat), płcią czy masą ciała pacjenta.¹⁶

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu w populacji pediatrycznej.¹⁷

Różnice etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sorafenibu między osobami rasy kaukaskiej a rasy azjatyckiej.¹⁸

Niewydolność nerek

Wyniki czterech badań klinicznych I fazy wykazały, że ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była porównywalna u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁹

Badanie farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki 400 mg sorafenibu nie wykazało zależności między ekspozycją na sorafenib a czynnością nerek w szerokim spektrum funkcjonowania – od prawidłowego przez łagodne, umiarkowane, aż do ciężkiego zaburzenia czynności nerek.²⁰

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów wymagających dializoterapii.²¹

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka sorafenibu była oceniana u różnych grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:²²

• U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) z niewydolnością wątroby stopnia A lub B według klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej) ekspozycja na lek była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby
• U pacjentów bez HCC, ale z niewydolnością wątroby stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh, farmakokinetyka sorafenibu była podobna do tej obserwowanej u zdrowych ochotników

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh).²³

Ze względu na fakt, że sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.²⁴