Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sorafenib Teva 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sorafenib Teva

Profil bezpieczeństwa sorafenibu został kompleksowo oceniony w badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszy, szczurów, psów i królików. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu sorafenibu ujawniły charakterystyczne zmiany w różnych narządach zwierząt. Obserwowano procesy zwyrodnieniowe z następującą po nich regeneracją tkanek. Co istotne, zmiany te występowały przy ekspozycji na lek poniżej wartości przewidywanej w zastosowaniu klinicznym (na podstawie porównań parametru AUC). Wskazuje to na potencjalnie większą wrażliwość zwierząt laboratoryjnych na działanie sorafenibu w porównaniu do ludzi.²

Wpływ na kości i zęby u młodych zwierząt

Szczególne znaczenie mają obserwacje dotyczące wpływu sorafenibu na układ kostny u młodych, rosnących psów. W badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek zaobserwowano istotne zmiany obejmujące:

• Nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej
• Ubogokomórkowość szpiku kostnego w bezpośrednim sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej
• Zmiany w składzie zębiny

Na uwagę zasługuje fakt, że podobne efekty nie wystąpiły u dorosłych psów, co wskazuje na szczególną wrażliwość układu kostnego w okresie intensywnego wzrostu. Te zmiany obserwowano przy ekspozycjach niższych niż przewidywana ekspozycja kliniczna u ludzi.³

Potencjał genotoksyczny

Sorafenib został poddany standardowemu zestawowi badań oceniających potencjał genotoksyczny. Wyniki tych badań dostarczyły złożonych danych:

• Zaobserwowano zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych w teście in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oceniającym klastogenność, ale tylko w obecności pobudzenia metabolicznego.⁴
• Sorafenib nie wykazywał działania genotoksycznego w teście Amesa ani w mikrojądrowym teście in vivo u myszy.⁵
• Jeden z produktów pośrednich powstających podczas produkcji leku, obecny w ostatecznej substancji czynnej w niewielkim stężeniu (< 0,15%), wykazywał działanie mutagenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa).<sup data-drug="Sorafenib Teva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Jeden z produktów pośrednich, powstający w trakcie produkcji leku, który jest obecny w ostatecznej substancji czynnej leku (6
• Serie sorafenibu poddane standardowemu zestawowi testów genotoksyczności zawierały 0,34% PAPE.⁷

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono dedykowanych badań oceniających potencjał rakotwórczy sorafenibu.⁸

Wpływ na płodność

Mimo że nie przeprowadzono odrębnych badań na zwierzętach mających na celu bezpośrednią ocenę wpływu sorafenibu na płodność, dostępne dane z badań toksyczności po wielokrotnym podaniu dawek wskazują na potencjalnie niekorzystny wpływ na zdolności rozrodcze zarówno samców jak i samic. Obserwacje te są szczególnie istotne, ponieważ zmiany te występowały przy ekspozycji niższej niż przewidywana ekspozycja kliniczna u ludzi (na podstawie AUC).⁹

Charakterystyczne zmiany obserwowane u zwierząt obejmowały:

• U samców szczurów: zwyrodnienie i opóźnienie rozwoju jąder, najądrzy, prostaty i pęcherzyków nasiennych¹⁰
• U samic szczurów: martwica centralna ciałek żółtych i zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach¹¹
• U psów: zmiany wsteczne cewek nasiennych i oligospermia¹²

Działanie embriotoksyczne i teratogenne

W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że sorafenib ma działanie embriotoksyczne i teratogenne, występujące przy ekspozycji niższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna. Obserwowane efekty obejmowały:¹³

• Zmniejszenie masy ciała matek
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji płodów
• Zwiększenie liczby wad wrodzonych zarówno zewnętrznych jak i narządów wewnętrznych

Te obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu w przypadku stosowania sorafenibu w czasie ciąży.¹⁴

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że tozylan sorafenibu może mieć potencjalnie szkodliwy wpływ na środowisko. Substancja ta charakteryzuje się następującymi właściwościami:¹⁵

• Trwałość w środowisku (oporność na biodegradację)
• Zdolność do bioakumulacji w organizmach żywych
• Toksyczność dla organizmów środowiskowych

Szczegółowa ocena ryzyka dla środowiska jest dostępna w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym (EPAR) dla tego produktu leczniczego.¹⁶