Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Sitagliptyna/Chlorowodorek metforminy Polpharma

W badaniu biorównoważności prowadzonym z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę/metforminy chlorowodorek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu fosforanu sytagliptyny i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiąga maksymalne wartości (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, a Cmax wynosi 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Istotne jest, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę, dlatego lek może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku Cmax i C24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Średnia objętość dystrybucji sytagliptyny w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg osobom zdrowym wynosi około 198 litrów. Frakcja sytagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest stosunkowo mała i wynosi 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów, ale występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie należy oczekiwać, że odpowiadają za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane jest z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t½ po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, jednak znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało dotychczas ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Istotne jest, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Ważne jest również, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych – sytagliptyna

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny jest na ogół podobna.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹¹

W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.¹²

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały znaczący wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁵

Dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci.¹⁶

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, Tmax zostaje osiągnięty w czasie 2,5 h. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20-30% dawki podanej. Istotne jest, że wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa.¹⁸

W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosi 63-276 L.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi.²²

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.²³

Parametry farmakokinetyczne składników produktu leczniczego Sitagliptyna/Chlorowodorek metforminy Polpharma