Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W przypadku produktu leczniczego Sitagliptyna/Chlorowodorek metforminy Polpharma nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych na zwierzętach oceniających bezpieczeństwo kombinacji tych dwóch substancji czynnych. Jednak dostępne są dane z 16-tygodniowych badań, w których psy były leczone metforminą w monoterapii lub metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowej toksyczności wynikającej z połączenia obu substancji. Poziom NOEL (ang. No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się żadnych efektów) określono przy narażeniu na sytagliptynę około 6-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka oraz przy narażeniu na metforminę około 2,5-krotnie większym niż ekspozycja u ludzi.¹

Poniżej przedstawiono dane z badań przedklinicznych dla poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład preparatu.²

Sytagliptyna – dane dotyczące toksyczności

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednakże dopiero przy poziomie narażenia organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Nie odnotowano żadnych negatywnych zmian przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż to występujące u ludzi.³

U szczurów przy ekspozycji 67-krotnie przewyższającej narażenie kliniczne stwierdzono nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. W badaniu 14-tygodniowym na szczurach nie wykazano jednak żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.⁴

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, w tym:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• nadmierne ślinienie się
• pieniste wymioty
• ataksję
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbioną postawę

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych od stopnia nieznacznego do niewielkiego przy dawkach powodujących narażenie około 23-krotnie przekraczające ekspozycję u człowieka. Przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie odnotowano żadnych z powyższych efektów.⁵

Sytagliptyna – genotoksyczność i karcynogenność

W badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny.⁶ Substancja ta nie miała działania rakotwórczego u myszy.⁷ Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi.⁸

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłej hepatotoksyczności przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie dla ludzi.⁹

Sytagliptyna – wpływ na reprodukcję i rozwój

Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed i podczas okresu parzenia się.¹⁰

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.¹¹ W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów (brak żeber, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ponad 29-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka.¹²

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy narażeniu ponad 29-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹³

Istotnym z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznych ilościach do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1.¹⁴

Metformina – dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵

Margines bezpieczeństwa dla substancji czynnych