Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna/Chlorowodorek metforminy Polpharma należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Produkt zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które razem zapewniają lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: chlorowodorek sytagliptyny, będący inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz chlorowodorek metforminy, należący do leków z grupy biguanidów.¹

Sytagliptyna – mechanizm działania

Chlorowodorek sytagliptyny jednowodny po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki. GLP-1 dodatkowo obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie.³

Istotną właściwością sytagliptyny jest jej glukozależny mechanizm działania – gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9.⁴

Sytagliptyna charakteryzuje się odmienną strukturą chemiczną i działaniem farmakologicznym w porównaniu do analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika lub meglitynidów, biguanidów, agonistów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów receptorów gamma (PPARγ), inhibitorów alfa-glukozydazy i analogów amyliny.⁵

Interakcje farmakodynamiczne sytagliptyny z metforminą

W badaniu trwającym dwa dni z udziałem zdrowych osób wykazano, że sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wykazało działanie addytywne na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Dodatkowo zaobserwowano, że sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano przy stosowaniu metforminy.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólnie, sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii zarówno gdy była stosowana w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym.⁷

Monoterapia sytagliptyną

W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną istotnie poprawiła kontrolę glikemii poprzez obniżenie stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo był obserwowany już po 3 tygodniach, co stanowiło pierwszy punkt czasowy pomiaru tego parametru. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z częstością w grupie placebo. Podczas terapii sytagliptyną nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.⁸

Wykazano również poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁹

Leczenie skojarzone sytagliptyna + metformina

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę, do już prowadzonego leczenia metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do grupy placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna jak u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

Częstość występowania hipoglikemii zgłaszanych u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna jak u pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Leczenie początkowe sytagliptyna + metformina

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, zastosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg, dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹²

Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.¹³

Leczenie skojarzone sytagliptyna + metformina + pochodna sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. W tej grupie pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁴

Leczenie skojarzone sytagliptyna + metformina + agonista receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była również zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo.¹⁵

Leczenie skojarzone sytagliptyna + metformina + insulina

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny na dobę.¹⁶

W analizowanym badaniu 73% pacjentów przyjmowało metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁷