Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA01). Jest to substancja o udowodnionej skuteczności w leczeniu hipercholesterolemii oraz zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym u pacjentów z różnymi profilami ryzyka.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna po podaniu doustnym występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie cholesterolu, katalizując przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu, co stanowi wczesny, limitujący etap syntezy cholesterolu w organizmie.²

Badania kliniczne wykazały, że symwastatyna skutecznie obniża zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesterolu LDL w surowicy krwi. Mechanizm działania symwastatyny w redukcji stężenia frakcji LDL jest złożony i obejmuje dwa główne procesy:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości)
• Pobudzenie receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonego wytwarzania i jednocześnie nasilonego usuwania cholesterolu LDL z krwiobiegu

Warto podkreślić, że leczenie symwastatyną prowadzi również do znaczącego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B, która jest głównym białkiem strukturalnym lipoprotein LDL. Dodatkowo lek ten wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy poprzez umiarkowane zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji HDL oraz redukcję stężenia triglicerydów w osoczu. W rezultacie tych działań obserwuje się poprawę istotnych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego – zmniejsza się stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL.³

Skuteczność kliniczna w chorobie niedokrwiennej serca

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w wielu dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Szczególnie istotne dane pochodzą z następujących badań:

Badanie HPS (Heart Protection Study)

Badanie HPS objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii, z chorobą niedokrwienną serca, inną zarostową chorobą naczyń lub z cukrzycą. Badanie prowadzono przez około 5 lat, a pacjentów podzielono na dwie grupy: 10 269 osób otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 placebo. Na początku badania stężenie cholesterolu LDL u 33% pacjentów (6793 osób) wynosiło poniżej 116 mg/dl, u 25% (5063 osób) mieściło się w zakresie 116-135 mg/dl, a u pozostałych 42% (8680 osób) przekraczało 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że symwastatyna w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z placebo:

• Istotnie zmniejszała ryzyko zgonów ze wszystkich przyczyn o 18% (12,9% w grupie symwastatyny vs 14,7% w grupie placebo; p=0,0003), co przekłada się na bezwzględną redukcję ryzyka o 1,8%
• Zmniejszała ryzyko zgonów z przyczyn wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p=0,0005), bezwzględna redukcja ryzyka wyniosła 1,2%
• Redukowała o 27% (p<0,0001) ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (punkt końcowy złożony z: zgonów z przyczyn wieńcowych i zawałów mięśnia sercowego bez zgonu)
• Zmniejszała konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) o 30% (p<0,0001)
• Redukowała konieczność rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń o 16% (p=0,006)
• Zmniejszała ryzyko udaru o 25% (p<0,0001), głównie dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p<0,0001)

Szczególnie istotne jest, że w podgrupie pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała o 21% (p=0,0293) ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń, w tym zabiegów rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabieg chirurgiczny lub angioplastyka), amputacji kończyn czy owrzodzenia nóg. Co ważne, podobne korzystne efekty obserwowano we wszystkich badanych grupach pacjentów, niezależnie od obecności choroby niedokrwiennej serca, wieku, płci, obecności nadciśnienia tętniczego, a nawet wyjściowego stężenia cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.<sup data-drug="SimvaHexal 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna w dawce dobowej 40 mg w porównaniu z placebo w znaczącym stopniu zmniejszała ryzyko zgonów ze wszystkich przyczyn (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną vs. 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p=0,0003), dzięki 18% redukcji wskaźnika zgonów z przyczyn wieńcowych (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; bezwzględna redukcja ryzyka 1,2%). Zmniejszenie liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych nie było istotne statystycznie. […] Symwastatyna zmniejszała ponadto o 27% (p <0,0001) ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (na złożony punkt końcowy składały się zgony z przyczyn wieńcowych i zawał mięśnia sercowego bez zgonu). Zmniejszała również konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) oraz rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń odpowiednio o 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p<0,0001) ryzyko udaru dzięki 30% redukcji ryzyka udaru niedokrwiennego (p5

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Badanie 4S przeprowadzono na grupie 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, trwające średnio 5,4 roku. Pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego zostali przydzieleni do grupy otrzymującej symwastatynę w dawce dobowej 20-40 mg (n=2221) lub placebo (n=2223).⁶

Wyniki badania 4S wykazały, że stosowanie symwastatyny prowadziło do:

• Zmniejszenia ryzyka zgonów ogółem o 30% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,3%)
• Redukcji ryzyka zgonu z powodu choroby niedokrwiennej o 42% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,5%)
• Zmniejszenia ryzyka poważnych zdarzeń wieńcowych (zgony z powodu choroby niedokrwiennej i zawał mięśnia sercowego bez zgonu, potwierdzony w trakcie hospitalizacji i niemy) o 34%
• Redukcji ryzyka śmiertelnych i niezakończonych zgonem epizodów niedokrwiennych mózgu (udarów i przemijających epizodów niedokrwienia) o 28%

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między grupami w częstości zgonów niezwiązanych z układem krążenia.⁷

Badanie SEARCH

Badanie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) objęło 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Badanie miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania symwastatyny w dawce 80 mg wobec dawki 20 mg w kontekście wpływu na istotne zdarzenia naczyniowe (MVE – major vascular events). Punkty końcowe obejmowały: zakończoną zgonem chorobę niedokrwienną serca (CHD), niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, zakończony lub niezakończony zgonem udar mózgu albo konieczność wykonania rewaskularyzacji tętnic obwodowych. Mediana czasu obserwacji wynosiła 6,7 roku.⁸

Wyniki badania SEARCH nie wykazały znaczącej różnicy między grupami w odniesieniu do występowania istotnych zdarzeń naczyniowych:

• W grupie otrzymującej 20 mg symwastatyny MVE wystąpiły u 1553 pacjentów (25,7%)
• W grupie otrzymującej 80 mg symwastatyny MVE wystąpiły u 1477 pacjentów (24,5%)
• Ryzyko względne wyniosło 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01

Bezwzględna różnica stężenia cholesterolu LDL między dwiema grupami w przebiegu badania wyniosła 0,35±0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa w obu grupach był zbliżony, z wyjątkiem miopatii, której częstość u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg wynosiła około 1%, podczas gdy u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg jedynie 0,02%. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszych latach leczenia, a częstość miopatii w każdym następnym roku leczenia wynosiła około 0,1%.⁹

Skuteczność w hipercholesterolemii i hiperlipidemii

Skuteczność symwastatyny została potwierdzona u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną oraz ze złożoną hiperlipidemią. Badania porównujące różne dawki leku (10 mg, 20 mg, 40 mg i 80 mg na dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały zależny od dawki wpływ na stężenie cholesterolu LDL – odpowiednio redukcję o 30%, 38%, 41% i 47%.¹⁰

W przypadku pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią leczonych symwastatyną w dawkach dobowych 40 mg i 80 mg:

• Mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła 28% i 33% (w porównaniu do 2% dla grupy placebo)
• Średnie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL wynosiło 13% i 16% (w grupie placebo: 3%)

Te wyniki potwierdzają skuteczność symwastatyny w poprawie profilu lipidowego u pacjentów z różnymi typami zaburzeń gospodarki lipidowej.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności symwastatyny u dzieci i młodzieży przeprowadzono w ramach kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą, które objęło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera i 76 dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (HeFH). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo przez 24 tygodnie (badanie początkowe). Warunkiem włączenia do badania było wyjściowe stężenie cholesterolu LDL między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C >189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców.^{189 mg/dl u co najmniej jednego z rodziców.”>12}

Protokół dawkowania symwastatyny obejmował stopniowe zwiększanie dawki:

• 10 mg raz na dobę, wieczorem przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg raz na dobę przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg raz na dobę w fazie końcowej

Do trwającego 24 tygodnie rozszerzonego badania włączono 144 pacjentów, którzy albo kontynuowali leczenie symwastatyną w dawce 40 mg, albo otrzymywali placebo.¹³

Wyniki potwierdziły, że symwastatyna skutecznie zmniejszała stężenie LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B w grupie pediatrycznej. Po 24 tygodniach leczenia:

• Średnie stężenie LDL-C w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg wynosiło 124,9 mg/dl (zakres 64,0-289,0 mg/dl) w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo
• Obserwowano zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo zwiększenie o 1,1% w stosunku do wartości początkowych)
• Stężenie ApoB zmniejszyło się o 32,4% (w grupie placebo o 0,5%)
• Mediana stężenia triglicerydów zmniejszyła się o 7,9% (w grupie placebo wzrost o 3,2%)
• Średnie stężenie HDL-C zwiększyło się o 8,3% (w grupie placebo o 3,6%)

Wyniki badania rozszerzonego, ocenianego po 48 tygodniach, były zbliżone do obserwowanych w badaniu początkowym.¹⁴

Należy podkreślić, że nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 40 mg na dobę u dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią. Ponadto, długotrwała skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym nie została dotychczas ustalona. Długofalowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH również pozostają nieznane.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Symwastatyna jest skutecznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, który w sposób kompleksowy poprawia profil lipidowy pacjentów z hipercholesterolemią i hiperlipidemią. Efekty jej działania obejmują redukcję stężenia cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B, przy jednoczesnym umiarkowanym zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL. Liczne badania kliniczne potwierdziły korzystny wpływ leku na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i umieralność ogólną u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia. Skuteczność symwastatyny została potwierdzona również w populacji pediatrycznej z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, chociaż długofalowe korzyści w tej grupie pacjentów wymagają dalszych badań.