Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku oraz zagrożeń, które mogą wystąpić podczas terapii.¹

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych symwastatyny, która objawia się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie przekraczającej górną granicę normy (GGN). W niektórych przypadkach miopatia może przybrać postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, co w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu.²

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych z udziałem 41 413 pacjentów częstość miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach dobowych odpowiednio 20 mg, 40 mg i 80 mg.³

U pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg dziennie częstość miopatii była znacznie wyższa i wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Co istotne, około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1%.⁴

Ograniczenia stosowania dawki 80 mg

Dawka 80 mg symwastatyny wiąże się ze znacznie większym ryzykiem miopatii w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o porównywalnej skuteczności w redukcji stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z:⁵

• ciężką hipercholesterolemią
• dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• brakiem osiągnięcia celów leczenia przy stosowaniu mniejszych dawek
• gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko

Jeżeli pacjent przyjmujący dawkę 80 mg symwastatyny musi jednocześnie stosować produkt leczniczy wchodzący w interakcję z symwastatyną, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub zamienić ją na inną statynę o mniejszym potencjale wchodzenia w interakcje.⁶

Zaburzenia funkcji białek transportujących

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może wynikać z hamującego działania innych leków (np. cyklosporyny) lub być związane z genotypem SLCO1B1 c.521T>C.⁹

Pomiary aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększenia aktywności tego enzymu, ponieważ utrudnia to interpretację wyniku.¹⁰

Jeśli wyjściowa aktywność CK znacząco przekracza wartości prawidłowe (>5 x GGN), należy powtórzyć pomiar po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku.^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie symwastatyną lub będących w trakcie zwiększania jej dawki należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów takich jak niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia wyjściowej aktywności CK, przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie u następujących grup pacjentów:¹³

• Pacjenci w wieku powyżej 65 lat
• Pacjenci płci żeńskiej
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
• Pacjenci z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy
• Pacjenci z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (także w wywiadzie rodzinnym)
• Pacjenci, u których wcześniejsze stosowanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni
• Pacjenci nadużywający alkoholu

W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do możliwych korzyści terapii i zaleca się ścisłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni po zastosowaniu fibratu lub statyny, leczenie innym lekiem z tych grup należy rozpoczynać ze szczególną ostrożnością. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK przekracza 5-krotnie górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN).¹⁴

Monitorowanie podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub kurczów mięśni u pacjenta leczonego symwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli:¹⁶

Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie symwastatyny lub innej statyny, ale należy wówczas zastosować najmniejszą dawkę i prowadzić staranną kontrolę stanu pacjenta.¹⁷

Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, gdyż mogą one pomóc w rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Należy jednak pamiętać, że taka kontrola nie gwarantuje zapobieżenia rozwojowi miopatii.¹⁸

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁹

Postępowanie w celu zmniejszenia ryzyka miopatii wywołanej interakcjami produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami, które mogą wchodzić w interakcje. Szczególną uwagę należy zwrócić na:²⁰

W przypadku kwasu fusydowego do podawania ogólnego nie należy go stosować jednocześnie z symwastatyną ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, należy przerwać stosowanie symwastatyny na czas terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy.²¹

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po siedmiu dniach od ostatniej dawki kwasu fusydowego.²²

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego, jednoczesne stosowanie symwastatyny należy rozważać indywidualnie dla każdego pacjenta i prowadzić pod ścisłym nadzorem medycznym.²³

Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków podany samodzielnie może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę. W przypadku pacjentów przyjmujących daptomycynę należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁴

Działanie na wątrobę

W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do >3 x GGN). Po przerwaniu lub zakończeniu leczenia, aktywność aminotransferaz zazwyczaj powoli wracała do wartości sprzed leczenia.²⁶

• Przed zwiększeniem dawki
• Po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 80 mg
• Następnie okresowo (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. U takich pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie wykonywać je częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję wzrostową, zwłaszcza jeśli osiąga wartość 3-krotnie przekraczającą GGN i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić.²⁷

Należy pamiętać, że źródłem AlAT mogą być mięśnie, dlatego zwiększenie aktywności AlAT i CK może wskazywać na miopatię.²⁸

Istnieją rzadkie doniesienia o przypadkach niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych statynami, w tym symwastatyną. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi u pacjenta ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemia albo żółtaczka, należy natychmiast przerwać leczenie. W razie braku stwierdzenia innej przyczyny zaburzeń, leczenia symwastatyną nie wolno wznawiać.²⁹

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.³⁰

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, leczenie symwastatyną może powodować umiarkowane (<3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występują zwykle wkrótce po rozpoczęciu leczenia, są przemijające, bezobjawowe i nie wymagają odstawienia leku.³¹

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako klasa leków mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia diabetologicznego. Jednak zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego przez statyny przewyższa to ryzyko i nie powinno być powodem przerwania terapii.³²

Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z wytycznymi krajowymi.^{Choroba śródmiąższowa płuc}

Podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, zwłaszcza w terapii długotrwałej, opisywano przypadki choroby śródmiąższowej płuc. Głównymi objawami tej choroby mogą być:³⁴

• Duszność
• Suchy kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka)

Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.³⁵

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało chłopców (faza rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera) oraz dziewczęta, które miały pierwszą miesiączkę co najmniej rok wcześniej.³⁶

Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną i pacjentów otrzymujących placebo był zasadniczo podobny. Nie badano stosowania dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój lub dojrzewanie płciowe u młodzieży obu płci ani wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt.³⁷

Dziewczętom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia symwastatyną. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodni u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nieznany jest również długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe.³⁸

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem pokwitania ani u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania.³⁹

Substancja pomocnicza

SimvaHEXAL zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁰