Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, do których należy symwastatyna, mogą zachodzić poprzez różne mechanizmy. Produkty lecznicze lub ziołowe hamujące aktywność określonych enzymów (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka miopatii i (lub) rabdomiolizy¹.

Przed wdrożeniem terapii skojarzonej należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych w celu identyfikacji potencjalnych interakcji z symwastatyną, możliwych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz w celu dostosowania dawki i schematów leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Należy zwrócić szczególną uwagę na interakcje ze zmniejszającymi stężenie lipidów produktami leczniczymi, które stosowane w monoterapii mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Ponadto stężenie symwastatyny w osoczu zwiększa się na skutek interakcji farmakokinetycznej z gemfibrozylem³.

W przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i fenofibratem nie wykazano większego ryzyka miopatii niż łączne ryzyko dla każdego z preparatów stosowanych w monoterapii. Należy jednak zaznaczyć, że brak odpowiednich danych dotyczących monitorowania bezpieczeństwa i farmakokinetyki innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się ze stosowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę)⁴.

Interakcje związane z inhibitorami CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat⁵.

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10-krotnie, a telitromycyny 11-krotnie ekspozycję na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas)⁶.

Tabela interakcji produktu SimvaHEXAL z innymi produktami leczniczymi

Szczegółowe omówienie wybranych interakcji

Silne inhibitory CYP3A4 i ich wpływ na symwastatynę

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane ze względu na znacznie zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy⁷.

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, należy tymczasowo przerwać podawanie symwastatyny i rozważyć zastosowanie innej statyny. Zaleca się również ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, werapamil lub diltiazem⁸.

Interakcje z lekami kardiologicznymi

Jednoczesne stosowanie amiodaronu i symwastatyny zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy. W badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg⁹.

Antagoniści wapnia również mogą wchodzić w istotne interakcje z symwastatyną:

• Werapamil – powoduje 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo w wyniku hamowania aktywności CYP3A4. Dobowa dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących werapamil nie powinna przekraczać 20 mg¹⁰.
• Diltiazem – powoduje 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Dobowa dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących diltiazem nie powinna przekraczać 20 mg¹¹.
• Amlodypina – powoduje 1,6-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Dobowa dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg¹².

Interakcje z fibratami

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane¹³.

W przypadku fenofibratu nie wykazano większego ryzyka miopatii podczas skojarzonego leczenia z symwastatyną niż łączne ryzyko dla każdego z preparatów stosowanych w monoterapii¹⁴.

Interakcje z produktami spożywczymi

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4, co może prowadzić do istotnych interakcji z symwastatyną. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litra dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Nawet niewielka ilość soku (240 ml) wypita rano przed zażyciem symwastatyny wieczorem powodowała 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Z tego powodu zaleca się unikanie picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną¹⁵.

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego SimvaHEXAL brak bezpośrednich danych dotyczących interakcji symwastatyny z alkoholem, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty kliniczne:

• Metabolizm alkoholu i symwastatyny zachodzi przy udziale układu enzymów wątrobowych, co może prowadzić do potencjalnych interakcji na poziomie farmakokinetycznym¹⁶.
• Zarówno symwastatyna, jak i alkohol mogą wykazywać hepatotoksyczność, co może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby podczas jednoczesnego stosowania.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na metabolizm lipidów, potencjalnie zmniejszając skuteczność terapeutyczną symwastatyny.
• Alkohol może nasilać działania niepożądane symwastatyny, takie jak bóle mięśni i ryzyko miopatii.

Z punktu widzenia klinicznego, zaleca się:

1. Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii symwastatyną
2. Monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów regularnie spożywających alkohol podczas leczenia symwastatyną
3. Informowanie pacjentów o potencjalnych ryzykach związanych z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i alkoholu
4. Szczególną ostrożność u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby

Inne istotne interakcje

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn – symwastatyna w dobowej dawce od 20 do 40 mg umiarkowanie nasila działanie leków przeciwzakrzepowych. Czas protrombinowy (INR) zwiększał się z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią. U pacjentów przyjmujących kumarynowe leki przeciwzakrzepowe czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i często powtarzać pomiary na początku leczenia¹⁷.

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie z symwastatyną może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został dotychczas w pełni wyjaśniony. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego należy przerwać podawanie symwastatyny na czas terapii¹⁸.

Daptomycyna – ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania symwastatyny i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko¹⁹.

Ryfampicyna – ze względu na to, że ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4, symwastatyna może utracić swoją skuteczność u pacjentów leczonych długotrwale ryfampicyną. W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne podanie ryfampicyny zmniejszało o 93% wartość pola powierzchni pod krzywą AUC dla kwasu symwastatyny²⁰.