Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Mechanizmy przyczyniające się do wystąpienia potencjalnych interakcji z symwastatyną (inhibitorem reduktazy HMG-CoA) są złożone i wielokierunkowe. Produkty lecznicze lub ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka miopatii i/lub rabdomiolizy.¹

Istotne jest zapoznanie się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, aby móc przewidzieć potencjalne interakcje z symwastatyną i/lub ewentualne zmiany dotyczące enzymów lub transporterów, co może wymagać dostosowania dawki i schematów leczenia. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.²

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów z symwastatyną. Interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi. Nie ma dowodów, że ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno.³

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę).⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ inhibitorów CYP3A4 na symwastatynę

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich silnych inhibitorów CYP3A4 należą m.in.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, boceprewir, telaprewir i nefazodon oraz produkty zawierające kobicystat.⁵

Jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny (aktywny metabolit). Telitromycyna powoduje 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny.⁶

Inne istotne interakcje lekowe

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu.⁷

Cyklosporyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przypuszczalnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i/lub OATP1B1.⁸

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy.⁹

Gemfibrozyl: Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1.¹⁰

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem.¹¹

Amiodaron: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu i symwastatyny. W badaniu klinicznym miopatię obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron.¹²

Antagoniści kanału wapniowego

Werapamil: Zwiększa 2,3-krotnie narażenie na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4.¹³

Diltiazem: Powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4.¹⁴

Amlodypina: Prowadzi do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny.¹⁵

Inne istotne interakcje

Lomitapid: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną.¹⁶

Inhibitory białka transportowego OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie inhibitorów OATP1B1 może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz podwyższonego ryzyka miopatii.¹⁷

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Jednoczesne podawanie produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, które są inhibitorami BCRP, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii.¹⁸

Niacyna (kwas nikotynowy): W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax kwasu symwastatyny w osoczu.¹⁹

Tikagrelor: Powoduje zwiększenie wartości Cmax symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie wartości Cmax kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%, w niektórych przypadkach odnotowano wzrost 2-3 krotny.²⁰

Sok grejpfrutowy: Hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia.²¹

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny.²²

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny.²³

Ryfampicyna: Jest induktorem aktywności P450 3A4. U pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia symwastatyną może być zmniejszona. W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie AUC stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.²⁴

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten cytochrom.²⁵

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W dwóch badaniach klinicznych symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy (INR) zwiększył się z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy ocenić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną oraz odpowiednio często w początkowym okresie terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany.²⁶

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii symwastatyną wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może wpływać na metabolizm symwastatyny, ponieważ oba związki są metabolizowane przez wątrobę. Spożywanie alkoholu, zwłaszcza w dużych ilościach, może nasilać działanie hepatotoksyczne symwastatyny.²⁷

Długotrwałe, regularne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, co w połączeniu z potencjalnym hepatotoksycznym działaniem symwastatyny może prowadzić do poważnych zaburzeń czynności wątroby. Pacjenci z chorobami wątroby lub z historią nadużywania alkoholu powinni być szczególnie ostrożni podczas stosowania symwastatyny.²⁸

Ponadto, jednoczesne spożywanie alkoholu może zmniejszać zdolność pacjenta do przestrzegania zaleceń dotyczących regularnego przyjmowania leków, co może wpływać na skuteczność terapii symwastatyną. Pacjentom stosującym symwastatynę zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji z symwastatyną

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje lekowe symwastatyny, ich mechanizm, skutki oraz zalecenia dotyczące postępowania. Należy dokładnie przeanalizować potencjalne interakcje przed wprowadzeniem nowego leku u pacjenta stosującego symwastatynę lub przed włączeniem symwastatyny u pacjenta stosującego inne leki. W przypadku wątpliwości zaleca się konsultację z farmaceutą klinicznym lub specjalistą farmakologii klinicznej.²⁹