Specjalne ostrzeżenia
Simratio 20

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania symwastatyny

Stosowanie symwastatyny wymaga szczególnej uwagi lekarza i monitorowania pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy wziąć pod uwagę podczas terapii symwastatyną.¹

Miopatia i rabdomioliza – ryzyko i czynniki zwiększające zagrożenie

Miopatia spowodowana symwastatyną objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, którym towarzyszy wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczający 10-krotnie górną granicę normy. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek wywołaną mioglobinurią, co w rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu.²

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. Według danych klinicznych z badań obejmujących 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła:³

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

Szczególnie wysokie ryzyko (około 1%) miopatii zaobserwowano u pacjentów po zawale mięśnia sercowego leczonych dawką 80 mg symwastatyny dziennie, przy czym połowa przypadków wystąpiła w pierwszym roku terapii.⁴

Czynniki zwiększające ryzyko miopatii

Specjalnej uwagi wymagają pacjenci z następującymi czynnikami ryzyka:⁵

• wiek ≥65 lat
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• nieleczona lub oporna na leczenie niedoczynność tarczycy
• dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie indywidualnym lub rodzinnym
• wcześniejsze problemy mięśniowe po stosowaniu statyn lub fibratów
• uzależnienie od alkoholu

Ponadto, ryzyko miopatii jest zwiększone u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości 0,05%.⁶

Genetyczne czynniki ryzyka miopatii

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i podwyższać ryzyko miopatii.⁷

U pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T>C (nosiciele allelu C) występuje zwiększone ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny:^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi ok. 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15 % w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3%.”>8}

• Homozygoty CC: 15% ryzyko w ciągu roku przy dawce 80 mg
• Heterozygoty CT: 1,5% ryzyko przy dawce 80 mg
• Genotyp TT (najczęstszy): 0,3% ryzyko

Należy rozważyć wykonanie testów genetycznych w kierunku allelu C przed przepisaniem dawki 80 mg symwastatyny, szczególnie u pacjentów z genotypem CC. Warto jednak pamiętać, że brak tych alleli w badaniu genetycznym nie wyklucza ryzyka wystąpienia miopatii.⁹

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Oznaczanie aktywności CK powinno być wykonywane z zachowaniem następujących zasad:¹⁰

• Nie należy wykonywać oznaczenia po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją inne przyczyny podwyższonej aktywności CK
• Jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyniku
• U pacjentów z czynnikami ryzyka miopatii należy oznaczyć aktywność CK przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną lub zwiększeniem jej dawki należy:¹¹

1. Poinformować pacjenta o ryzyku miopatii i zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów takich jak bóle mięśni, nadmierna wrażliwość mięśni na dotyk czy osłabienie
2. Oznaczyć aktywność CK u pacjentów z czynnikami ryzyka miopatii
3. Nie rozpoczynać leczenia, jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę normy (> 5x GGN)

Postępowanie podczas leczenia

W trakcie leczenia symwastatyną należy:¹²

• Oznaczyć aktywność CK, jeśli u pacjenta wystąpią bóle, osłabienie lub kurcze mięśni
• Przerwać leczenie, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5x GGN)
• Rozważyć odstawienie leku nawet przy mniejszym wzroście CK, jeśli objawy mięśniowe są silnie wyrażone i upośledzają codzienne funkcjonowanie
• Przerwać leczenie na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym

W razie ustąpienia objawów mięśniowych i normalizacji CK można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.¹³

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu. Charakteryzuje się ona utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższoną aktywnością CK pomimo przerwania leczenia statyną.¹⁴

U pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, choć nie ma pewności, że pozwoli to uniknąć rozwoju miopatii.¹⁵

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii i rabdomiolizy

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami. Poniżej wymieniono najważniejsze interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania.¹⁶

Leki przeciwwskazane podczas stosowania symwastatyny

Jednoczesne stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z:¹⁷

• Silnymi inhibitorami CYP3A4:
  • leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
  • antybiotyki: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
  • inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
  • leki przeciwwirusowe: boceprewir, telaprewir
  • nefazodon
  • leki zawierające kobicystat
• Gemfibrozylem
• Cyklosporyną
• Danazolem

Ograniczenia dawki symwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami

Przy jednoczesnym stosowaniu następujących leków należy przestrzegać ograniczeń dawkowania symwastatyny:¹⁸

• Maksymalnie 10 mg symwastatyny dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami (z wyjątkiem fenofibratu)
• Maksymalnie 20 mg symwastatyny dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z:
  • amiodaronem
  • amlodypiną
  • werapamilem
  • diltiazemem
  • inhibitorami BCRP (np. elbaswirem i grazoprewirem)
• Maksymalnie 40 mg symwastatyny dziennie u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymujących lomitapid

Kwas fusydowy a symwastatyna

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo ani w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym ze względu na zwiększone ryzyko rabdomiolizy.¹⁹

Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym. Pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.

Daptomycyna a symwastatyna

Podczas jednoczesnego stosowania daptomycyny z symwastatyną istnieje zwiększone ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia symwastatyną u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z kontynuacji przewyższają ryzyko.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Podczas badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu leku aktywność aminotransferaz zazwyczaj stopniowo wracała do wartości sprzed leczenia.²¹

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji wątroby

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby:²²

• u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia
• następnie gdy jest to wskazane klinicznie
• u pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg:
  • przed zwiększeniem dawki do 80 mg
  • 3 miesiące po zwiększeniu dawki do 80 mg
  • następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz. W takich przypadkach badania należy powtarzać częściej. Jeśli aktywność enzymów wątrobowych nadal rośnie, zwłaszcza do wartości trzykrotnie przekraczających górną granicę normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.²³

Warto pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost AlAT wraz ze wzrostem CK może wskazywać na miopatię.

Symwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu lub z wywiadem choroby wątroby.²⁴

Inne ważne ostrzeżenia

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako klasa leków mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy mogą one wywołać hiperglikemię wymagającą zastosowania leków przeciwcukrzycowych.²⁵

Ryzyko to jest jednak równoważone przez zdolność statyn do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego i nie powinno być powodem przerwania terapii. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas długotrwałej terapii statynami. Objawy mogą obejmować:²⁶

• duszność
• suchy kaszel
• pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)

Jeśli istnieje podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie statyną.

Miastenia i miastenia oczna

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już istniejącą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Simratio. Odnotowano nawroty choroby po podaniu tej samej lub innej statyny.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały ocenione w badaniach klinicznych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny do obserwowanego w grupie placebo.²⁸

Dawki powyżej 40 mg nie były badane w tej populacji. Nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe ani długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną.

Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów poniżej 18 lat dla leczenia dłuższego niż 48 tygodni. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe pozostaje nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny u dzieci poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem dojrzewania oraz u dziewcząt przed pierwszą miesiączką.

Substancje pomocnicze

Simratio zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁹

Każda tabletka Simratio zawiera następującą ilość laktozy jednowodnej:³⁰