Właściwości farmakokinetyczne
Simratio 20 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny – wprowadzenie

Symwastatyna jest substancją aktywną występującą w postaci nieaktywnego laktonu, który w organizmie ulega przemianie do formy aktywnej. Proces farmakokinetyczny obejmuje wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację leku, które zostały szczegółowo zbadane u pacjentów dorosłych. Warto podkreślić, że dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży nie są obecnie dostępne.¹

Postać chemiczna i mechanizm działania

Symwastatyna występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta forma jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA i stanowi właściwą postać aktywną leku. Proces hydrolizy zachodzi głównie w tkance wątrobowej, natomiast w osoczu ludzkim przemiana ta przebiega bardzo powoli.²

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Następnie znaczna jej część ulega wychwytowi przez wątrobę, co określane jest jako efekt pierwszego przejścia. Intensywność wychwytu wątrobowego jest bezpośrednio zależna od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba stanowi główne miejsce działania formy aktywnej leku. W wyniku intensywnego efektu pierwszego przejścia, do krążenia ogólnego dostaje się mniej niż 5% dawki symwastatyny w postaci beta-hydroksykwasu. Maksymalne stężenie aktywnego inhibitora w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – około 1-2 godziny po doustnym podaniu leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie symwastatyny wraz z posiłkiem nie wpływa na stopień jej wchłaniania.³

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że po wielokrotnym podaniu symwastatyny nie dochodzi do kumulacji produktu w organizmie, co potwierdzają badania porównujące farmakokinetykę po jednorazowym i wielokrotnym podaniu leku.⁴

Dystrybucja

Symwastatyna oraz jej aktywne metabolity charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Ponad 95% symwastatyny i jej metabolitów występuje w formie związanej z białkami, co znacząco wpływa na biodostępność wolnej frakcji leku. ^{95% wiązane z białkami.”>5}

Metabolizm

Symwastatyna podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Jest ona substratem dla enzymu CYP3A4 z rodziny cytochromu P450, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w osoczu ludzkim są beta-hydroksykwas (stanowiący formę aktywną) oraz cztery inne aktywne metabolity.⁶

Eliminacja

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość leku wykryta w kale odpowiada ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią oraz frakcji niewchłoniętego leku. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Jedynie niewielka część podanej dożylnie dawki (około 0,3%) jest wydalana w moczu w postaci inhibitorów.⁷

Systemy transportu komórkowego

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pomocą białka transportującego OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1). Ponadto, symwastatyna jest substratem dla transportera BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), zwanego również pompą lekową.⁸

Polimorfizm genetyczny

Polimorfizm genu SLCO1B1

Warianty genetyczne genu SLCO1B1 kodującego białko transportujące OATP1B1 mają istotny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny. Osoby posiadające allel c.521T>C charakteryzują się zmniejszoną aktywnością tego białka transportującego. Konsekwencją tego jest zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny, główny aktywny metabolit leku. U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny wynosi 120% w porównaniu do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie TT. U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) ekspozycja jest jeszcze większa i osiąga poziom 221% względem osób z genotypem TT.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT).”>9}

W populacji europejskiej allel C występuje stosunkowo często – z częstotliwością około 18%. Pacjenci z polimorfizmem genu SLCO1B1 są narażeni na zwiększoną ekspozycję na kwas symwastatyny, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego statyn.¹⁰