Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10A A01). Substancja ta wykazuje szerokie spektrum działania, skupiające się głównie na regulacji gospodarki lipidowej organizmu.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna w postaci podawanej doustnie jest nieaktywnym laktonem, który po dotarciu do wątroby ulega hydrolizie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ten metabolit wykazuje silne działanie hamujące wobec reduktazy HMG-CoA – enzymu odpowiedzialnego za katalizę przemiany HMG-CoA w mewalonian. Jest to kluczowy, wczesny etap w szlaku biosyntezy cholesterolu, a jego zahamowanie prowadzi do redukcji syntezy tego związku w organizmie.²

Działanie na profil lipidowy symwastatyny obejmuje kilka mechanizmów. Lek powoduje obniżenie stężenia cholesterolu LDL, zarówno w przypadkach hipercholesterolemii, jak i przy prawidłowych poziomach lipidów. Działanie to wynika z podwójnego efektu – zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL oraz indukcji receptorów LDL, co skutkuje zarówno ograniczeniem wytwarzania, jak i zwiększeniem katabolizmu cząsteczek LDL-C. W trakcie terapii obserwuje się również znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B.³

Dodatkowe korzystne efekty leku obejmują umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz redukcję stężenia triglicerydów w osoczu. Te zmiany powodują poprawę ważnych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak stosunek cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz stosunek LDL-C do HDL-C.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W tym kluczowym badaniu klinicznym oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, zarówno z hiperlipidemią, jak i bez niej. Badanie przeprowadzono na dwóch równolicznych grupach – 10 269 pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg na dobę oraz 10 267 pacjentów przyjmujących placebo przez średni okres 5 lat.⁵

Na początku badania populacja pacjentów charakteryzowała się zróżnicowanymi poziomami cholesterolu LDL:

• 33% pacjentów (6793 osób) – poziom LDL-C poniżej 116 mg/dl
• 25% pacjentów (5063 osób) – poziom LDL-C między 116 mg/dl a 135 mg/dl
• 42% pacjentów (8680 osób) – poziom LDL-C powyżej 135 mg/dl⁶

Wpływ na śmiertelność całkowitą i z przyczyn sercowo-naczyniowych: Leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę istotnie zmniejszało ryzyko śmierci z wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% w grupie symwastatyny vs 14,7% w grupie placebo; p = 0,0003). Szczególnie istotne było zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005), co przekładało się na bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%. Redukcja liczby zgonów z przyczyn pozanaczyniowych nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej.⁷

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe: Stosowanie symwastatyny zmniejszało ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (definiowanych jako zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Dodatkowo, lek istotnie redukował potrzebę wykonania procedur rewaskularyzacyjnych: naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001), a naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006).<sup data-drug="Simratio 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p 8

Wpływ na ryzyko udarów: Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, przy czym efekt był szczególnie wyraźny w przypadku udarów niedokrwiennych, gdzie redukcja ryzyka sięgała 30% (p < 0,0001).<sup data-drug="Simratio 20" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszał ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 9

Korzyści w podgrupie pacjentów z cukrzycą: U pacjentów z cukrzycą symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych o 21% (p = 0,0293). Redukcja dotyczyła także konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych (zabiegów chirurgicznych lub angioplastyki), amputacji kończyn oraz częstości występowania owrzodzeń nóg.¹⁰

Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich badanych podgrupach, w tym u pacjentów bez choroby wieńcowej, ale z chorobami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych, wśród kobiet i mężczyzn, u osób w wieku poniżej i powyżej 70 lat, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i bez niego. Szczególnie istotne było zaobserwowanie korzyści nawet w grupie pacjentów z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL poniżej 3,0 mmol/l.¹¹

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Badani pacjenci cierpieli na dławicę piersiową lub przebyli wcześniej zawał mięśnia sercowego. W trakcie badania otrzymywali oni leczenie złożone z diety, standardowej farmakoterapii oraz symwastatyny w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez średni okres 5,4 lat.¹²

Wpływ na śmiertelność i zdarzenia sercowo-naczyniowe:

• Symwastatyna zmniejszała ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych zostało zredukowane o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym podczas hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) zmniejszyło się o 34%
• Ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niezakończonych śmiercią zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udarów i przemijających epizodów niedokrwiennych) zostało zredukowane o 28%¹³

Pomiędzy grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.¹⁴

Badanie SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

Badanie SEARCH miało na celu ocenę wpływu leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej wyniosła 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. MVE definiowano jako: chorobę wieńcową zakończoną zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedurę rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez oraz procedurę rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁵

Skuteczność kliniczna różnych dawek: Badanie nie wykazało istotnej różnicy w częstości występowania poważnych zdarzeń naczyniowych między grupami leczonymi dawką 20 mg (n = 1553; 25,7%) a dawką 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między tymi grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹⁶

Profil bezpieczeństwa: Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% w grupie leczonej dawką 80 mg, w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a częstość jej występowania w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1%.¹⁷

Podsumowanie badań klinicznych