Właściwości farmakokinetyczne
Sildenafil Medical Valley 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil, będący substancją czynną leku Sildenafil Medical Valley, wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny charakteryzujący się szybkim wchłanianiem, dystrybucją do tkanek, metabolizmem wątrobowym oraz wydalaniem głównie z kałem. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) tego leku.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W warunkach na czczo maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w przedziale czasowym 30-120 minut, przy czym mediana czasu wynosi 60 minut. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zakresem wartości od 25% do 63%.²

Ważną cechą farmakokinetyki syldenafilu jest liniowa zależność parametrów farmakokinetycznych od dawki. W zakresie dawek terapeutycznych (25-100 mg), wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) oraz Cmax wzrastają proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Spożywanie posiłku w trakcie przyjmowania leku wpływa na dynamikę wchłaniania syldenafilu. Odnotowano, że podanie leku podczas posiłku skutkuje:

• Opóźnieniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o średnio 60 minut⁴
• Zmniejszeniem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o średnio 29%⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu syldenafil ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 l, co potwierdza, że lek przenika do tkanek.⁶

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg, maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga średnio około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 40%.⁷

Zarówno syldenafil, jak i jego główny metabolit N-demetylowy, wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 96%. Dzięki temu średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Warto podkreślić, że stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku.⁸

Badania wykazały również, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki, co odpowiada średnio 188 ng substancji.⁹

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnym procesom biotransformacji w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest N-demetylacja, zachodząca przy udziale izoenzymów cytochromu P450:

• Głównie CYP3A4 – odpowiedzialny za pierwszorzędowy metabolizm syldenafilu¹⁰
• W mniejszym stopniu CYP2C9 – będący enzymem pomocniczym w metabolizmie syldenafilu¹¹

Główny krążący metabolit, powstający w wyniku N-demetylacji syldenafilu, wykazuje zbliżony profil farmakologiczny do związku macierzystego. Charakteryzuje się podobną selektywnością wobec fosfodiesteraz, a jego aktywność wobec PDE5 w warunkach in vitro wynosi około 50% siły działania syldenafilu. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada w przybliżeniu 40% stężenia związku macierzystego.¹²

N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania w fazie końcowej wynosi około 4 godziny.¹³

Eliminacja

Syldenafil charakteryzuje się całkowitym klirensem wynoszącym 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w fazie końcowej wynoszący około 3-5 godzin.¹⁴

Lek, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), wydalany jest głównie w postaci metabolitów. Drogi wydalania syldenafilu obejmują:

• Wydalanie z kałem – stanowiące dominującą drogę eliminacji, odpowiadającą za około 80% dawki doustnej¹⁵
• Wydalanie z moczem – stanowiące mniejszościową drogę eliminacji, odpowiadającą za około 13% podanej dawki doustnej¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat):

• Zmniejszony klirens syldenafilu¹⁷
• Około 90% wzrost stężenia leku i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu¹⁸
• Około 40% wzrost stężenia wolnego syldenafilu w osoczu, wynikający ze zmian w wiązaniu z białkami osocza związanych z wiekiem¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę syldenafilu jest zróżnicowany w zależności od stopnia nasilenia niewydolności:

Zaburzenia łagodne do umiarkowanych (klirens kreatyniny 30-80 ml/min)

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek farmakokinetyka syldenafilu po jednorazowej dawce doustnej 50 mg nie ulega istotnym zmianom. Obserwuje się natomiast zmiany w parametrach farmakokinetycznych N-demetylo metabolitu:

• Zwiększenie średniej wartości AUC o 126%²⁰
• Zwiększenie średniej wartości Cmax o 73%²¹

Należy jednak podkreślić, że z uwagi na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie osiągnęły znamienności statystycznej.²²

Zaburzenia ciężkie (klirens kreatyniny < 30 ml/min)

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek obserwuje się wyraźne zmiany w farmakokinetyce zarówno syldenafilu, jak i jego metabolitu:

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu<sup data-drug="Sildenafil Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 23
• Zwiększenie średniej wartości AUC syldenafilu o 100%<sup data-drug="Sildenafil Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 24
• Zwiększenie średniej wartości Cmax syldenafilu o 88%<sup data-drug="Sildenafil Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 25
• Znaczące zwiększenie wartości AUC N-demetylo metabolitu o 200%²⁶
• Zwiększenie wartości Cmax N-demetylo metabolitu o 79%²⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka syldenafilu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Zaburzenia łagodne do umiarkowanych (klasa A i B wg Childa-Pugh’a)

U pacjentów z marskością wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego obserwuje się:

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu²⁸
• Wzrost wartości AUC o 84%²⁹
• Wzrost wartości Cmax o 47%³⁰

Zaburzenia ciężkie

Warto odnotować, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego brak jest szczegółowych danych dotyczących tej grupy pacjentów.³¹