Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to doustny produkt leczniczy, który przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w warunkach pobudzenia seksualnego.¹

Mechanizm działania syldenafilu

Fizjologiczny mechanizm erekcji polega na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Skutkiem tego jest rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, co umożliwia napływ krwi do prącia.²

Syldenafil wykazuje działanie jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Mechanizm działania leku opiera się na zahamowaniu aktywności PDE5, co przy jednoczesnej aktywacji szlaku NO/cGMP podczas pobudzenia seksualnego, prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. Jest to kluczowe dla wywołania pożądanego efektu farmakologicznego, dlatego pobudzenie seksualne stanowi niezbędny warunek skuteczności syldenafilu.³

Istotne jest, że syldenafil nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, natomiast znacząco nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę.⁴

Selektywność działania wobec izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Lek wykazuje:⁵

• 10-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁶
• 80-krotnie większą selektywność wobec PDE1⁷
• 700-krotnie większą selektywność wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• Ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej wobec cAMP, uczestniczący w kontrolowaniu kurczliwości mięśnia sercowego)⁹

Działanie farmakodynamiczne syldenafilu

Wpływ na erekcję

Badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii prącia (RigiScan) wykazały, że:¹⁰

• Średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) u pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)
• Syldenafil zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet 4-5 godzin po podaniu¹¹

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach wykazano:¹²

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mmHg¹³
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynosiła 5,5 mmHg¹⁴

Spadek ciśnienia tętniczego wynika z rozszerzającego naczynia krwionośne działania syldenafilu, co jest prawdopodobnie efektem zwiększonego stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń.¹⁵

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹⁶

W badaniu wpływu pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>17}

• Obniżenie średnich wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁸
• Zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁹
• Brak wpływu na pojemność minutową serca²⁰
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²¹

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, oceniającym tolerancję wysiłku u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie stosowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano klinicznie znamiennych różnic pomiędzy syldenafilem a placebo w odniesieniu do czasu do wystąpienia objawów dławicy.²²

Wpływ na widzenie

U niektórych mężczyzn stwierdzono niewielkie i przejściowe zaburzenia rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) po zastosowaniu syldenafilu w dawce 100 mg. Efekt ten obserwowano godzinę po przyjęciu leku, natomiast nie występował już po upływie 2 godzin.²³

Za mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów uważa się zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Co istotne, syldenafil nie wpływa na ostrość ani na kontrastowość widzenia.²⁴

W niewielkim badaniu klinicznym (n=9) z kontrolą placebo, obejmującym pacjentów z udokumentowaną wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy widzenia (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²⁵

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne skuteczności

W badaniach klinicznych syldenafil stosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Populacje pacjentów objęte badaniami obejmowały:²⁷

• Pacjentów w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjentów z cukrzycą (20,3%)
• Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)
• Pacjentów z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjentów z depresją (5,2%)
• Pacjentów po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjentów po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań klinicznych wykluczone lub niedostatecznie reprezentowane były następujące grupy pacjentów:²⁸

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• Pacjenci po radioterapii
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Wyniki badań klinicznych dla różnych dawek

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki produktu leczniczego, poprawę erekcji w związku z leczeniem zgłosiło:²⁹

W kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano niski wskaźnik przerwania leczenia syldenafilem, porównywalny z placebo.³⁰

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Analiza wszystkich badań klinicznych wykazała, że odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był zróżnicowany w zależności od grupy pacjentów:³¹

W badaniach długookresowych wykazano, że zarówno bezpieczeństwo, jak i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³³