Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban (substancja czynna produktu Roxan) wchodzi w szereg istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami, które mogą wpływać na jego stężenie w osoczu oraz działanie przeciwzakrzepowe. Interakcje te wynikają głównie z mechanizmów metabolicznych i transportowych, w których uczestniczy rywaroksaban, w szczególności z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz glikoproteiny P (P-gp).¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się z istotnym nasileniem działania farmakodynamicznego i zwiększonym ryzykiem krwawienia. W badaniach wykazano, że podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) powodowało 2,6-/2,5-krotne zwiększenie średniego AUC oraz 1,7-/1,6-krotne zwiększenie stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) rywaroksabanu.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Roxan u pacjentów przyjmujących jednocześnie:

• leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol)³
• inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)⁴

Substancje czynne, które hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) zwiększają stężenie rywaroksabanu w mniejszym stopniu. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – powoduje 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,4-krotne zwiększenie Cₘₐₓ rywaroksabanu. Interakcja ta zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁵
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cₘₐₓ rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek interakcja ta jest bardziej znacząca:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cₘₐₓ
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cₘₐₓ

  ⁶

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cₘₐₓ rywaroksabanu. Interakcja zazwyczaj nie jest istotna klinicznie, ale może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza z zaburzeniami czynności nerek.⁷
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁸

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawienia. W badaniach wykazano, że po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) występuje addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁹

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie rywaroksaban i inne leki przeciwzakrzepowe.¹⁰

NLPZ i inhibitory agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga zachowania ostrożności, ponieważ leki te mogą zwiększać ryzyko krwawienia.¹¹

W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych wykazano:

• Po jednoczesnym zastosowaniu 15 mg rywaroksabanu i 500 mg naproksenu nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, chociaż u niektórych pacjentów może wystąpić nasilony efekt farmakodynamiczny.¹²
• Jednoczesne podanie rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie powodowało istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹³
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie wykazywał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów obserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁴

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) może zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących jednocześnie leki z tych grup i rywaroksaban obserwowano wyższy odsetek poważnych i innych klinicznie istotnych krwawień.¹⁵

Warfaryna

Zmiana leczenia z warfaryny (antagonisty witaminy K) na rywaroksaban lub odwrotnie wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe interakcje farmakodynamiczne. Zaobserwowano, że:

• Zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) powoduje więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR, przy czym obserwowano indywidualne wartości INR sięgające nawet 12.¹⁶
• Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.¹⁷

W okresie zmiany leczenia:

• Przy zmianie z warfaryny na rywaroksaban: do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać pomiar aktywności czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te warfaryna nie ma wpływu.¹⁸
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁹
• Przy zmianie z rywaroksabanu na warfarynę: pomiar INR można przeprowadzić przy Cₜᵣₒᵤₕₕ rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym wpływ rywaroksabanu na pomiar INR jest minimalny.²⁰

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.²¹

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia jego stężenia w osoczu, a tym samym do osłabienia działania farmakodynamicznego. Wykazano, że:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powodowała około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu z towarzyszącym zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.²²
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), również mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.²³

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁴

Inne leki

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między rywaroksabanem a następującymi lekami:²⁵

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto zaznaczyć, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²⁶

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (PT, APTT, HepTest), zmieniając je zgodnie z oczekiwaniami, co wynika z jego mechanizmu działania jako bezpośredniego inhibitora czynnika Xa.²⁷

Interakcje z alkoholem

Alkohol etylowy (etanol) może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, w tym z lekami przeciwzakrzepowymi, do których należy rywaroksaban. Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Roxan nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach rywaroksabanu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę następujące aspekty:

Potencjalne mechanizmy interakcji

Alkohol może wpływać na działanie rywaroksabanu poprzez kilka mechanizmów:

• Wpływ na metabolizm wątrobowy – spożywanie alkoholu, zwłaszcza przewlekłe, może wpływać na aktywność enzymów CYP, przez które metabolizowany jest rywaroksaban
• Wpływ na układ krzepnięcia – alkohol w dużych dawkach może hamować agregację płytek krwi i osłabiać funkcję śródbłonka naczyniowego
• Zwiększenie ryzyka krwawienia – przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do zaburzeń czynności wątroby, co może zmieniać metabolizm leków przeciwzakrzepowych

Zalecenia dotyczące spożycia alkoholu

Pacjentom przyjmującym rywaroksaban należy zalecić:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu, szczególnie jednorazowego spożycia dużych ilości
• Zachowanie ostrożności przy nawet umiarkowanym spożyciu alkoholu ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia
• Szczególną ostrożność u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (np. zaburzenia czynności nerek, podeszły wiek, jednoczesne stosowanie innych leków zwiększających ryzyko krwawienia)

Pacjenci powinni być świadomi, że spożywanie alkoholu podczas terapii rywaroksabanem może maskować objawy krwawienia lub prowadzić do nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leku.

Tabela interakcji