Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Roxan, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych aspektów farmakokinetyki tego związku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność jest zależna od dawki:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – wysoka biodostępność (80-100%), niezależna od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem³
• Dla dawki 20 mg – biodostępność na czczo wynosi 66% z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu w dawce 20 mg jest pokarm. Przyjmowanie leku z posiłkiem zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Z tego powodu Roxan w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.⁵

Liniowość farmakokinetyki rywaroksabanu obserwuje się w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku, dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.⁶

Wchłanianie rywaroksabanu jest istotnie zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Przy uwalnianiu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego obserwowano 29% zmniejszenie AUC i 56% zmniejszenie Cmax w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zredukowana przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁷

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁸

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem, była porównywalna z całą tabletką.⁹

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonym procesom metabolicznym i eliminacji:¹¹

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹²

• Metabolizm przez enzymy CYP3A4 i CYP2J2
• Przemiany niezależne od cytochromu P450
• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein), co wykazano w badaniach in vitro.¹³

W organizmie rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu; nie zidentyfikowano ani głównego, ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁴

Okres półtrwania rywaroksabanu zależy od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁵

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym:
  • U młodych osób – od 5 do 9 godzin
  • U osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

Warto podkreślić, że po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania.¹⁶

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:¹⁷

• W czasie 2-4 godzin po podaniu (około maksymalnego stężenia): 215 μg/l (przedział predykcji: 22-535 μg/l)
• Po około 24 godzinach od podania (około minimalnego stężenia): 32 μg/l (przedział predykcji: 6-239 μg/l)

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁸

Wpływ wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, co wynika głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹⁹

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁰

Różnice etniczne

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²¹

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia nasilenia:²²

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników. Dodatkowo, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²³

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.²⁴

Stosowanie produktu Roxan jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu. Obserwuje się korelację między zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban a stopniem upośledzenia funkcji nerek, określanym na podstawie klirensu kreatyniny.²⁶

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%) nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Roxan u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁷

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).²⁸

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. Natomiast dla czasu protrombinowego (PT) zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l).²⁹

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.³¹