Mechanizm działania

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Jest to wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, który wykazuje biodostępność po podaniu doustnym. Działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co prowadzi do przerwania zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi. W konsekwencji dochodzi do zahamowania wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.¹

Rezultat działania farmakodynamicznego

Wpływ na parametry krzepnięcia

Badania farmakodynamiczne wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban przebiega w sposób zależny od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od zastosowanej dawki. Przy użyciu odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację między stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartością PT (współczynnik korelacji r=0,98). Należy jednak podkreślić, że zastosowanie innych odczynników może dawać odmienne wyniki. Z tego powodu istotne jest, aby wynik PT podawać w sekundach, a nie w formie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), ponieważ INR został skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany dla innych antykoagulantów.²

Wartości PT w leczeniu ZŻG, ZP i profilaktyce nawrotów

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) i profilaktyki nawrotów, odnotowano następujące wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli:

• Dla dawki 15 mg dwa razy na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalny efekt działania): 17-32 sekund³
• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki: 15-30 sekund⁴
• W najniższym punkcie działania (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 15 mg dwa razy na dobę: 14-24 sekund⁵
• W najniższym punkcie działania (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 20 mg raz na dobę: 13-20 sekund⁶

Wartości PT w profilaktyce udaru przy migotaniu przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej, uzyskano następujące wartości PT (Neoplastin) dla 5/95 percentyli:

• Dla dawki 20 mg raz na dobę, w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalny efekt działania): 14-40 sekund⁷
• Dla dawki 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki: 10-50 sekund⁸
• W najniższym punkcie działania (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla dawki 20 mg raz na dobę: 12-26 sekund⁹
• W najniższym punkcie działania dla dawki 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: 12-26 sekund¹⁰

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut¹¹
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) powodował skracanie PT o około 3,5 sekundy¹²

Co istotne, w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny.¹³

Inne parametry krzepnięcia

Oprócz wpływu na PT, rywaroksaban wydłuża w sposób zależny od dawki również czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz wynik testu HepTest. Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadku wskazania klinicznego, stężenie rywaroksabanu może być zmierzone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności leku w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.¹⁵

Badanie ROCKET AF

Główne badanie kliniczne ROCKET AF przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby i objęto nim 14 264 pacjentów, których przydzielono do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę (lub 15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min)¹⁶
• Grupa otrzymująca warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)¹⁷

Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, natomiast ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy. W badanej populacji 34,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie kwas acetylosalicylowy, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.¹⁸

Wyniki skuteczności

Wyniki badania ROCKET AF wykazały, że rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Szczegółowa analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie wykazała, że udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u:

• 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)¹⁹
• 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok)²⁰

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,79 (95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności). Analiza wśród wszystkich zrandomizowanych pacjentów (analiza ITT – zgodnie z zaplanowanym leczeniem) wykazała, że pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u:

• 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok)²¹
• 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok)²²

Współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,88 (95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).²³

Kontrola INR w grupie warfaryny

Wartości INR u pacjentów w ramieniu warfaryny mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%). Efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami ośrodków podzielonych ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range – odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0), dla interakcji p=0,74. W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).²⁴

Bezpieczeństwo stosowania

Badanie ROCKET AF wykazało, że częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia – zarówno w grupie otrzymującej rywaroksaban, jak i w grupie stosującej warfarynę.²⁵