Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla właściwego leczenia pacjentów z zaburzeniami lipidowymi.¹

Mechanizmy interakcji farmakologicznych

Rozuwastatyna jest substratem dla kilku białek transportujących, szczególnie wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami tych białek może powodować istotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie miopatii.²

Mimo że rozuwastatyna ma pewne powinowactwo do izoenzymów cytochromu P450, to są one słabe. Badania in vitro i in vivo wykazały, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego ani pobudzającego na izoenzymy układu cytochromu P450, co ogranicza potencjalne interakcje na tym poziomie.³

Leki zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę

Inhibitory proteazy i inne leki przeciwwirusowe

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteazy HIV znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, kombinacja atazanawiru (300 mg) i rytonawiru (100 mg) prowadzi do około trzykrotnego zwiększenia AUC i siedmiokrotnego zwiększenia Cmax rozuwastatyny.⁴

Szczególnie silne interakcje występują z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HCV, takimi jak sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir, które mogą powodować nawet 7,4-krotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę.⁵

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Z tego powodu rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. Co istotne, jednoczesne stosowanie tych leków nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.⁶

Inne leki hipolipemizujące

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu (600 mg dwa razy na dobę) powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Z tego powodu należy zachować ostrożność w przypadku takiego połączenia.⁷

Połączenie rozuwastatyny z ezetymibem (10 mg) prowadzi do 1,2-krotnego zwiększenia AUC rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Należy pamiętać, że nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między tymi lekami, co może wpływać na występowanie działań niepożądanych.⁸

Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany, ale stwierdzono przypadki pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania obu leków.⁹

Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, a następnie 75 mg po 24 godzinach, powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę przy dawce pojedynczej 20 mg.¹⁰

Leki przeciw nadkwaśności

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zawierających wodorotlenek glinu i magnezu zmniejsza stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało w pełni określone.¹¹

Antybiotyki i leki przeciwgrzybicze

Erytromycyna stosowana jednocześnie z rozuwastatyną powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax o 30%. Interakcja ta może być związana ze zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego pod wpływem erytromycyny.¹²

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z takimi inhibitorami enzymów cytochromu P450 jak flukonazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) czy ketokonazol (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).¹³

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn, w tym rozuwastatyny, zwiększa ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. U pacjentów przyjmujących takie połączenie leków zgłaszano przypadki rabdomiolizy, w tym przypadki śmiertelne. Z tego względu, u pacjentów wymagających leczenia kwasem fusydowym o działaniu ogólnym, należy przerwać terapię rozuwastatyną na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.¹⁴

Wpływ rozuwastatyny na inne leki

Antagoniści witaminy K

Rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Z kolei zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub przerwanie jej stosowania może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich sytuacjach należy odpowiednio monitorować wartość INR.¹⁵

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Należy uwzględnić te zmiany podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brakuje danych farmakokinetycznych na temat jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć wystąpienia podobnych interakcji.¹⁶

Digoksyna

Na podstawie przeprowadzonych badań interakcji nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z digoksyną.¹⁷

Interakcje leku z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego Roswera nie ma konkretnych danych dotyczących interakcji rozuwastatyny z alkoholem, należy podkreślić kilka istotnych aspektów tej potencjalnej interakcji:

Jednoczesne spożywanie alkoholu i rozuwastatyny może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Zarówno statyny, w tym rozuwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu.¹⁸

Długotrwałe i nadmierne spożywanie alkoholu może zmieniać profil lipidowy oraz wpływać na skuteczność terapii rozuwastatyną. Alkohol może podwyższać poziom triglicerydów, co może interferować z działaniem hipolipemizującym rozuwastatyny.¹⁹

Zaleca się ostrożność i umiarkowanie przy spożywaniu alkoholu podczas terapii rozuwastatyną, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub ryzykiem miopatii, należy rozważyć całkowitą abstynencję alkoholową.

Tabela interakcji z rozuwastatyną

Zasady dostosowania dawki rozuwastatyny w przypadku interakcji

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z lekami zwiększającymi jej ekspozycję, należy odpowiednio dostosować dawkowanie:²⁰

• Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe, należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę.²¹
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby spodziewana ekspozycja nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzących w interakcje leków.²²
• W przypadku interakcji z gemfibrozylem, należy ograniczyć dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg.²³
• Przy jednoczesnym stosowaniu atazanawiru/rytonawiru, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg.²⁴

Jeśli dany lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.²⁵

Leki niewykazujące istotnych interakcji z rozuwastatyną

Poniższe produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania:²⁶

• Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni²⁷
• Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę, przez 7 dni²⁸
• Flukonazol 200 mg raz na dobę, przez 11 dni²⁹
• Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, przez 8 dni³⁰
• Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni³¹
• Ryfampina 450 mg raz na dobę, przez 7 dni³²
• Sylimaryna 140 mg trzy razy na dobę, przez 5 dni³³

Interakcje w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Badania interakcji z rozuwastatyną zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres i stopień interakcji u dzieci i młodzieży nie są znane, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu rozuwastatyny w tej grupie wiekowej, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków.³⁴