Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych rozuwastatyny (występującej m.in. w preparacie Roswera), obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej. Dane zostały opracowane na podstawie obserwacji klinicznych i badań farmakokinetycznych, z uwzględnieniem różnic występujących w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu krwi po około 5 godzinach. Bezwzględna biodostępność substancji czynnej jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Oznacza to, że tylko jedna piąta podanej dawki przedostaje się do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce tworzenia cholesterolu oraz usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l, co wskazuje na rozległe rozprowadzanie substancji czynnej w tkankach organizmu. Rozuwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami – około 90% leku występuje w formie związanej.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w ograniczonym zakresie – tylko około 10% substancji ulega biotransformacji. W badaniach metabolizmu przeprowadzonych in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna wykazuje małe powinowactwo do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu biorą w nim udział izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

W wyniku metabolizmu powstają głównie N-demetylowane i laktonowe pochodne rozuwastatyny. Metabolity N-demetylowane charakteryzują się aktywnością farmakologiczną na poziomie około 50% aktywności związku macierzystego, natomiast metabolity w postaci laktonów są uznawane za nieaktywne klinicznie. Warto zaznaczyć, że rozuwastatyna wykazuje znaczącą skuteczność w hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu w biosyntezie cholesterolu, na poziomie przekraczającym 90%.⁵

Eliminacja

Główną drogą eliminacji rozuwastatyny jest wydalanie z kałem – tą drogą usuwane jest około 90% substancji w postaci niezmienionej (dotyczy to zarówno frakcji wchłoniętej, jak i niewchłoniętej). Pozostała część jest wydalana przez nerki, przy czym około 5% leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy kształtuje się na poziomie około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt rozuwastatyny przez komórki wątroby zachodzi za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, co stanowi istotny element procesu eliminacji leku w wątrobie.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku. Parametry farmakokinetyczne pozostają stabilne po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co świadczy o braku kumulacji substancji czynnej w organizmie.⁸

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

W populacji pacjentów dorosłych nie wykazano klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Warto zauważyć, że ekspozycja na lek u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna lub nawet mniejsza w porównaniu z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.⁹

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w metabolizmie rozuwastatyny między różnymi grupami etnicznymi. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu oraz Korei) zaobserwowano około 2-krotne zwiększenie mediany AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) i Cmax (maksymalnego stężenia) w porównaniu z pacjentami rasy białej.¹⁰

U pacjentów pochodzących z Indii stwierdzono około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z osobami rasy białej. Natomiast badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacjach pacjentów rasy białej i czarnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie w zakresie parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodne lub umiarkowane upośledzenie funkcji nerek nie wpływa znacząco na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu.¹²

Sytuacja przedstawia się odmiennie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), u których zaobserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z grupy z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u dwóch pacjentów z grupy 8 i 9 punktów w skali Child-Pugh zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji w porównaniu z pacjentami z grup o mniejszej liczbie punktów.¹⁴

Należy zaznaczyć, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh, co odpowiada najcięższym zaburzeniom czynności wątroby.¹⁵

Polimorfizm genetyczny

Na dystrybucję inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, istotny wpływ ma aktywność białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (kodującego BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.¹⁶

Szczególnie istotne są indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA, które są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Mimo że w rutynowej praktyce klinicznej nie przeprowadza się badań genotypu pacjenta, w przypadku osób, u których stwierdzono obecność tych polimorfizmów, zalecane jest stosowanie mniejszych dawek rozuwastatyny w celu zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych związanych ze zwiększoną ekspozycją na lek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat, obejmujące łącznie 214 pacjentów. Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.¹⁸

Co istotne, ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie wiekowej była przewidywalna w odniesieniu do zastosowanej dawki oraz czasu, co potwierdzono w obserwacjach prowadzonych przez okres 2 lat. Oznacza to, że farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży charakteryzuje się stabilnością podobną do tej obserwowanej u dorosłych.¹⁹