Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, składnik aktywny leku Roswera, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to substancja o dobrze scharakteryzowanym mechanizmie działania i skuteczności klinicznej w leczeniu zaburzeń lipidowych, co potwierdzają liczne badania kliniczne przeprowadzone zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu limitującego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu. Mechanizm działania leku obejmuje:²

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL
• Hamowanie wytwarzania VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL³

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy, powodując:⁴

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo lek korzystnie modyfikuje współczynniki aterogenności, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁵

Reakcja na dawkę

Lek charakteryzuje się zależnością efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki, co przedstawia poniższa tabela, obrazująca reakcję na leczenie u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb (wartości przedstawiają uśrednioną zmianę w procentach w odniesieniu do wartości początkowych):⁶

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem działania – działanie lecznicze osiągane jest już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia terapii, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie pojawia się zwykle po 4 tygodniach i utrzymuje się w trakcie dalszej terapii.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią, z lub bez współistniejącej hipertriglicerydemii. Jej działanie terapeutyczne nie zależy od rasy, płci, wieku oraz obecności chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁸

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg, zwiększając je w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy oraz umożliwiły osiągnięcie celu terapeutycznego u znacznej części pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. U 33% pacjentów udało się osiągnąć docelowe stężenie LDL-C <3 mmol/l, zgodnie z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

Rozuwastatyna była również badana u pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji badania odnotowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność w obniżaniu stężenia triglicerydów, natomiast terapia skojarzona z niacyną prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.¹²

Wpływ na miażdżycę tętnic – badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR) oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic. Badanie objęło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic, rozpoznawaną na podstawie pomiaru grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 13

Pacjenci, których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję rzędu +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p14

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja uczestnicząca w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała docelowej populacji dla dawki 40 mg rozuwastatyny, którą należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.¹⁵

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe – badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym u 17 802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Badani zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas obserwacji wynosił 2 lata.¹⁶

W grupie leczonej rozuwastatyną zaobserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham >20%, 1558 uczestników) wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat, przy czym całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,193).<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Podobne wyniki uzyskano w analizie post-hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5%. W tej grupie stwierdzono istotną redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat, a całkowita śmiertelność pozostawała na niezmienionym poziomie (p=0,076).¹⁸

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania terapii były:¹⁹

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)²⁰

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo były:²¹

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Badania w heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kilku badaniach klinicznych:²²

W 12-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt) z 40-tygodniową otwartą fazą zwiększania dawki (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Otrzymywali oni rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg lub 20 mg lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania fazy rozwoju płciowego według skali Tannera rozkładały się następująco: około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat oraz odpowiednio 17%, 18%, 40% i 25% w fazie II, III, IV lub V.²³

Wyniki badania wykazały znaczące obniżenie stężenia LDL-C w zależności od dawki: redukcja o 38,3%, 44,6% i 50,0% dla dawek odpowiednio 5 mg, 10 mg i 20 mg w porównaniu z 0,7% w grupie placebo. Na końcu 40-tygodniowej fazy otwartej, w której dawkę rozuwastatyny zwiększano maksymalnie do 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową, co świadczy o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁵

W kolejnym 2-letnim otwartym badaniu z wymuszanym zwiększaniem dawki do dawki docelowej oceniano 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dawkę można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:<sup data-drug="Roswera" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 27

• -43% w grupie 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -45% w grupie 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• -35% w grupie 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg prowadziło również do statystycznie istotnych zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi innych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁸

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania rozuwastatyny w populacji pediatrycznej.²⁹

Badania w homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci

Rozuwastatyna była również oceniana w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w trakcie badania, u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie składało się z:³⁰

• 4-tygodniowej fazy wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Fazy cross-over (zmiany schematu leczenia), obejmującej 6-tygodniowy okres podawania rozuwastatyny w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem stosowania placebo
• 12-tygodniowej fazy leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg³¹

Pacjenci, którzy rozpoczęli badanie podczas leczenia ezetymibem lub aferezy, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³²

Po 6 tygodniach stosowania rozuwastatyny w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano istotne statystycznie (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³³

• Cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Odnotowano również redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną, które nastąpiło po 6-tygodniowym okresie stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁴

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano dalszą redukcję stężeń: LDL-C (8,0%), całkowitego C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁵

W badaniu prowadzonym u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni wykazano utrzymywanie się redukcji stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%, co potwierdza długotrwałą skuteczność terapii.³⁶

Innym badaniem objęto 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, ocenianych w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych. Wyniki te były spójne z rezultatami uzyskanymi we wcześniej opisanym badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁷

Należy wspomnieć, że Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸