Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07), stosowanych w leczeniu zaburzeń lipidowych. Jest to substancja lecznicza o wysoce specyficznym działaniu na metabolizm lipidów, której mechanizm działania i efekty kliniczne zostały dokładnie zbadane zarówno u pacjentów dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Jest to kluczowy enzym ograniczający szybkość konwersji HMG-CoA do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba – narząd docelowy dla leków hipolipemizujących. Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:²

• Zwiększenie liczby receptorów dla LDL na powierzchni hepatocytów, co intensyfikuje wychwytywanie i katabolizm lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)
• Hamowanie syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) w wątrobie
• Redukcję całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL w krążeniu

Powyższe mechanizmy przyczyniają się do znaczącej modyfikacji profilu lipidowego u pacjentów leczonych rozuwastatyną.³

Działanie farmakodynamiczne

Stosowanie rozuwastatyny prowadzi do kompleksowego i korzystnego wpływu na profil lipidowy pacjentów. Obejmuje to:⁴

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL
• Redukcję stężenia cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów
• Podwyższenie stężenia cholesterolu HDL
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukcję frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

Rozuwastatyna wpływa również korzystnie na proporcje pomiędzy poszczególnymi frakcjami lipidowymi, prowadząc do zmniejszenia stosunków: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które stanowią istotne wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Zależność dawka-odpowiedź

Efekt hipolipemizujący rozuwastatyny wykazuje wyraźną zależność od zastosowanej dawki, co zostało udokumentowane w badaniach klinicznych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia wpływ różnych dawek rozuwastatyny na parametry lipidowe w porównaniu z placebo:

Powyższe dane przedstawiają uśrednioną zmianę procentową w odniesieniu do wartości początkowych.⁶

Dynamika efektu terapeutycznego

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem i utrzymywaniem się efektu w czasie. Obserwuje się następującą dynamikę odpowiedzi na leczenie:⁷

• Początek efektu terapeutycznego – w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• 90% pełnej odpowiedzi na leczenie – osiągane w ciągu 2 tygodni
• Pełna odpowiedź na leczenie – zazwyczaj po 4 tygodniach
• Stabilność efektu – utrzymywanie się działania hipolipemizującego w czasie kontynuacji terapii

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Skuteczność kliniczna rozuwastatyny została potwierdzona w badaniach fazy III u szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami lipidowymi. Lek jest efektywny u dorosłych z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od:⁸

• Rasy
• Płci
• Wieku
• Występowania chorób współistniejących (np. cukrzycy)
• Obecności rodzinnej hipercholesterolemii

W badaniach klinicznych fazy III udokumentowano wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C około 4,8 mmol/L), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (<3 mmol/L).<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

Efektywność rozuwastatyny została wykazana również w leczeniu pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią. W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z tym schorzeniem, zastosowano dawki od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, stopniowo zwiększając dawkowanie. Uzyskano następujące rezultaty:<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

• Wszystkie badane dawki wykazały korzystny wpływ na profil lipidowy
• Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%
• Docelowe stężenie LDL-C <3 mmol/L (zgodnie z zaleceniami EAS) osiągnęło 33% pacjentów

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano skuteczność rozuwastatyny u 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią. Pacjenci otrzymywali dawki od 20 do 40 mg, co prowadziło do średniego zmniejszenia stężenia LDL-C w całej populacji o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Wyniki badań klinicznych z ograniczoną liczbą pacjentów wskazują na dodatkowe korzyści z terapii skojarzonej rozuwastatyną z innymi lekami hipolipemizującymi:¹²

• Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów niż monoterapia
• Połączenie rozuwastatyny z niacyną prowadzi do wyraźniejszego wzrostu stężenia HDL-C

Wpływ na miażdżycę tętnic – badanie METEOR

Badanie METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, które oceniało wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic u pacjentów z subkliniczną miażdżycą i niskim ryzykiem choroby wieńcowej.<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepa próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 13

Charakterystyka badania METEOR:

• 984 uczestników w wieku 45-70 lat
• Pacjenci z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (według skali Framingham <10% przez 10 lat)
• Średnie stężenie LDL-C: 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL)
• Obecność subklinicznej miażdżycy tętnic (ocenianej na podstawie grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych – CIMT)
• Randomizacja do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo
• Okres obserwacji: 2 lata

Wyniki badania METEOR wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych (CIMT) w porównaniu do placebo:<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p 14

• Redukcja tempa progresji CIMT o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001] w porównaniu z placebo
• Zmiana CIMT w grupie rozuwastatyny: -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna statystycznie)]
• Progresja CIMT w grupie placebo: +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)]

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Ponadto populacja pacjentów w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla dawki 40 mg rozuwastatyny, która jest zarezerwowana dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁵

Wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe – badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym.¹⁶

Charakterystyka badania JUPITER:

• 17 802 uczestników: mężczyźni ≥50 lat i kobiety ≥60 lat
• Randomizacja do grupy przyjmującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901)
• Średni czas trwania badania: 2 lata
• Redukcja stężenia LDL-C w grupie rozuwastatyny: 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo

Wyniki analizy post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem >20% w skali Framingham (1558 uczestników) wykazały:¹⁷

• Znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,028)
• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń: 8,8 na 1000 pacjento-lat
• Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193)

Podobnie, analiza post-hoc w podgrupie wysokiego ryzyka według skali SCORE ≥5% (9302 uczestników) wykazała:¹⁸

• Znaczącą redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003)
• Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń: 5,1 na 1000 pacjento-lat
• Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076)

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych.¹⁹

Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do przerwania terapii:²⁰

• Ból mięśni: 0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo
• Ból brzucha: 0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo
• Wysypka: 0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo

Najczęstsze działania niepożądane występujące z częstością większą lub zbliżoną do placebo:²¹

• Zakażenia układu moczowego: 8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo
• Zapalenia nosa i gardła: 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo
• Ból pleców: 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo
• Ból mięśni: 7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne u pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w 12-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, a następnie w 40-tygodniowej otwartej fazie badania z eskalacją dawki.²²

Charakterystyka badania:

• Faza 1: 12-tygodniowe badanie podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo (n=176: 97 chłopców i 79 dziewcząt)
• Faza 2: 40-tygodniowa otwarta faza z eskalacją dawki (n=173: 96 chłopców i 77 dziewcząt)
• Wiek uczestników: 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera)
• Dziewczęta: co najmniej rok po pierwszej miesiączce
• Dawkowanie: 5, 10 lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę w fazie 1, następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę w fazie 2

Na początku badania rozkład faz rozwoju płciowego według skali Tannera przedstawiał się następująco:²³

• Około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat
• Około 17% w fazie II rozwoju płciowego
• Około 18% w fazie III rozwoju płciowego
• Około 40% w fazie IV rozwoju płciowego
• Około 25% w fazie V rozwoju płciowego

Wyniki badania potwierdziły skuteczność rozuwastatyny w redukcji stężenia LDL-C w populacji pediatrycznej:²⁴

• Zmniejszenie stężenia LDL-C w grupie przyjmującej 5 mg rozuwastatyny: 38,3%
• Zmniejszenie stężenia LDL-C w grupie przyjmującej 10 mg rozuwastatyny: 44,6%
• Zmniejszenie stężenia LDL-C w grupie przyjmującej 20 mg rozuwastatyny: 50,0%
• Zmiana stężenia LDL-C w grupie placebo: 0,7%

Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto docelowe stężenie LDL-C poniżej 2,8 mmol/L.²⁵

W trakcie 52-tygodniowych badań nie stwierdzono wpływu rozuwastatyny na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową u dzieci i młodzieży.²⁶

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie z eskalacją dawki do osiągnięcia celu terapeutycznego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt).<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 27

Schemat dawkowania:

• Dawka początkowa: 5 mg rozuwastatyny raz na dobę dla wszystkich pacjentów
• Pacjenci w wieku 6-9 lat (n=64): maksymalna dawka 10 mg raz na dobę
• Pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134): maksymalna dawka 20 mg raz na dobę

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną obserwowano:<sup data-drug="Rosuvastatin MSN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do < 10, 10 do < 14 i 14 do 28

• Średnie zmniejszenie stężenia LDL-C od wartości wyjściowej wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL, miesiąc 24: 133 mg/dL)
• W poszczególnych grupach wiekowych redukcja LDL-C wynosiła:
  • 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
  • 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL)
  • 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL)

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg osiągnęła również statystycznie istotne pozytywne zmiany od wartości wyjściowych dla innych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1.²⁹ Pozytywne zmiany utrzymywały się przez ponad 2 lata terapii.

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, wagę, BMI lub dojrzewanie płciowe.³⁰

Badania kliniczne u pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym.³¹

Charakterystyka badania:

• 14 uczestników (dzieci i młodzież w wieku 6-17 lat)
• Porównanie rozuwastatyny w dawce 20 mg raz na dobę z placebo
• 4-tygodniowa dietetyczna faza wstępna (wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg)
• 6-tygodniowa faza przejściowa składająca się z okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg poprzedzona lub poprzedzająca 6-tygodniowy okres podawania placebo
• 12-tygodniowa faza podtrzymująca (wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg)

Pacjenci przyjmujący ezetymib lub poddawani aferezie na początku badania kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³²

Wyniki badania pokazały, że po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo obserwowano:³³

• Istotne statystycznie zmniejszenie stężenia LDL-C: 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L), p=0,005
• Istotne statystycznie zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego: 20,1%, p=0,003
• Istotne statystycznie zmniejszenie stężenia nie-HDL-C: 22,9%, p=0,003
• Istotne statystycznie zmniejszenie stężenia ApoB: 17,1%, p=0,024

Dodatkowo obserwowano redukcję stężenia TG, obniżenie stosunków LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³⁴

Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzającego 6-tygodniowe leczenie placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta obserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia po zwiększeniu dawki do 40 mg.³⁵

W przedłużonym otwartym leczeniu 9 pacjentów przyjmujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni utrzymywało obniżenie stężenia LDL-C w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁶

Dodatkowo przeprowadzono otwarte badanie próby z wymuszonym dawkowaniem u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano zmniejszenie stężenia:³⁷

• LDL-C: 21,0% od wartości wyjściowej
• Cholesterolu całkowitego: 19,2% od wartości wyjściowej
• Nie-HDL-C: 21,0% od wartości wyjściowej

Wyniki te były zgodne z obserwowanymi w wyżej opisanym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁸