Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin Krka 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07). Jest to substancja lecznicza o wysoce specyficznym działaniu, która hamuje aktywność kluczowego enzymu biorącego udział w biosyntezie cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu ograniczającego szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania leku jest wątroba, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie cholesterolu. Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje:²

• Zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co przyspiesza wychwytywanie i katabolizm LDL³
• Hamowanie wątrobowej syntezy lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w krwiobiegu⁴

Działanie na parametry lipidowe

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy pacjentów, powodując:⁵

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL
• Redukcję cholesterolu całkowitego
• Obniżenie poziomów triglicerydów
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL
• Zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukcję frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

Efektem działania leku jest również korzystna zmiana współczynników aterogenności, takich jak LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁶

Zależność dawka-efekt

Działanie rozuwastatyny wykazuje wyraźną zależność od dawki, co przedstawia poniższa tabela:⁷

Dynamika działania terapeutycznego

Działanie lecznicze rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem efektu terapeutycznego oraz stopniowym narastaniem efektu w czasie:⁸

• Efekt terapeutyczny pojawia się już w ciągu pierwszego tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• 90% pełnej odpowiedzi klinicznej obserwuje się w ciągu 2 tygodni stosowania
• Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj po 4 tygodniach
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się w czasie kontynuowania leczenia

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów dorosłych z różnymi typami zaburzeń lipidowych, niezależnie od czynników takich jak rasa, płeć, wiek czy choroby współistniejące, w tym cukrzyca i rodzinna hipercholesterolemia.⁹

Wyniki badań klinicznych fazy III potwierdzają wysoką skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C ok. 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany przez Europejskie Towarzystwo Arteriosklerozy (EAS) cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (10

Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna

W badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią zastosowano dawki rozuwastatyny wzrastające od 20 mg do 80 mg. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki do 40 mg/dobę (w ciągu 12 tygodni leczenia) uzyskano redukcję stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 11

Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 dzieci i młodzieży) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawkach od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji uzyskano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹²

Terapia skojarzona

Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność redukcji stężenia triglicerydów, a połączenie z niacyną prowadzi do silniejszego wzrostu stężenia HDL-C.¹³

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR kontrolowanym placebo, randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z niskim ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko Framingham <10% na 10 lat), średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) i subkliniczną miażdżycą tętnic (rozpoznaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych – CIMT). Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 14

Wyniki wykazały, że rozuwastatyna znacząco spowalniała progresję maksymalnej CIMT mierzonej w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. W grupie rozuwastatyny zmiana względem wartości wyjściowej wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)], podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)].<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p15

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja badania METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg, która jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶

Badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 osób – mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁷

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL w grupie leczonej rozuwastatyną zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p18

W analizie post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wyjściowy wynik w skali Framingham >20%, 1558 uczestników) wykazano istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność w tej grupie pozostała bez zmian (p=0,193).¹⁹

Podobnie, w analizie post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (wyjściowy wynik w skali SCORE ≥5%, 9302 uczestników, po ekstrapolacji, by włączyć osoby >65 lat) stwierdzono istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał serca (p=0,0003) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez istotnych zmian (p=0,076).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, a następnie w otwartej fazie zwiększania dawki.²¹

Badanie obejmowało:

• 12-tygodniową fazę z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo (n=176, 97 chłopców, 79 dziewcząt)
• 40-tygodniową otwartą fazę zwiększania dawki (n=173, 96 chłopców, 77 dziewcząt)

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 10-17 lat (faza rozwoju płciowego II-V wg skali Tannera, u dziewcząt co najmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5 mg, 10 mg lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę przez 40 tygodni.²²

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a stadium rozwoju wg skali Tannera przedstawiało się następująco: II (17%), III (18%), IV (40%) i V (25%).²³

W fazie kontrolowanej placebo uzyskano następujące zmniejszenie stężenia LDL-C w porównaniu do placebo:²⁴

• Rozuwastatyna 5 mg: -38,3%
• Rozuwastatyna 10 mg: -44,6%
• Rozuwastatyna 20 mg: -50,0%
• Placebo: -0,7%

Na koniec 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której dawkę rozuwastatyny stopniowo zwiększano do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²⁵

Po 52 tygodniach badania nie stwierdzono wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.²⁶

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne z możliwością zwiększania dawki do dawki docelowej u 198 dzieci w wieku 6-17 lat (88 chłopców, 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) maksymalną dawkę można było zwiększyć do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 27

Po 24 miesiącach leczenia średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowej wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych średnie procentowe zmniejszenie LDL-C wyniosło:<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 28

• 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Ponadto, podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg uzyskano statystycznie istotne zmiany względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterol całkowity, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, cholesterol całkowity/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata.²⁹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne ze zmianą schematu leczenia w toku badania, w którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³¹

Badanie obejmowało następujące fazy:³²

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego z rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over, w której pacjenci otrzymywali przez 6 tygodni rozuwastatynę w dawce 20 mg, a przez kolejne 6 tygodni placebo (lub odwrotnie)
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego rozuwastatyną w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie:³⁴

• cholesterolu całkowitego o 20,1% (p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL-C o 22,9% (p=0,003)
• apolipoproteiny B (ApoB) o 17,1% (p=0,024)

Stwierdzono również redukcję TG, LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo. Zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną, które następowało po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁵

U jednego pacjenta po zwiększeniu dawki do 40 mg nastąpiło dalsze zmniejszenie: LDL-C (8,0%), cholesterolu całkowitego (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³⁶

W rozszerzonym otwartym leczeniu u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁷

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 dzieci i młodzieży (w wieku 8-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg podobne zmiany co w opisanym wcześniej badaniu:³⁸

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 21,0%
• Redukcję cholesterolu całkowitego o 19,2%
• Obniżenie stężenia cholesterolu nie-HDL o 21,0%

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁹