Interakcje leku
Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva 20 mg + 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych – rozuwastatyny i ezetymibu, które mogą wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami. Ze względu na złożoność mechanizmów interakcji, zarówno farmakokinetycznych jak i farmakodynamicznych, konieczne jest szczegółowe omówienie potencjalnych interakcji tego produktu leczniczego z innymi substancjami ¹.

Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje znaczącą interakcję farmakokinetyczną, prowadzącą do 7-krotnego zwiększenia wartości AUC dla rozuwastatyny w porównaniu do obserwowanych u zdrowych ochotników. Jednoczesne podawanie nie wpływa natomiast na stężenie cyklosporyny w osoczu. Warto również zauważyć, że podanie ezetymibu u pacjentów przyjmujących cyklosporynę prowadzi do 3,4-krotnego (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenia średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego w porównaniu z populacją kontrolną. U pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, przyjmującego cyklosporynę, ekspozycja na całkowity ezetymib była aż 12-krotnie większa. Z tego powodu podawanie produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane ².

Połączenia niezalecane

Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu zawierającego 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Chociaż jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteaz można rozważać po odpowiedniej modyfikacji dawki, złożony produkt Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva nie jest odpowiedni do rozpoczynania takiego leczenia ³.

Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva z inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii ⁴.

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Należy również pamiętać, że jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z fibratami (gemfibrozyl, fenofibrat) oraz niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększa ryzyko miopatii, ponieważ leki te same mogą wywoływać miopatię ⁵.

Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy uwzględnić ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie całkowitego ezetymibu (odpowiednio około 1,5- oraz 1,7-krotnie) ⁶.

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Chociaż mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony, istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy, w tym śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących taką kombinację leków. Jeśli stosowanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego jest konieczne, należy na ten czas przerwać leczenie rozuwastatyną ⁷.

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy (zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu) powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniej nasilone, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po rozuwastatynie. Również ezetymib wykazuje interakcje z lekami zobojętniającymi – zmniejszają one szybkość wchłaniania ezetymibu, choć nie wpływają na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za klinicznie istotne ⁸.

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę ⁹.

Antagoniści witaminy K: Podobnie jak w przypadku innych statyn, rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Z kolei odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W badaniach wykazano, że ezetymib (10 mg/dobę) nie wpływał znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy, jednak istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. W takich przypadkach zaleca się odpowiednie monitorowanie wartości INR ¹⁰.

Doustna antykoncepcja i hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. To zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Z kolei ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu) ¹¹.

Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Ta interakcja może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy w redukcji stężenia cholesterolu frakcji LDL ¹².

Tikagrelor: Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko jej kumulacji. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek oraz aktywności kinazy kreatynowej ¹³.

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu tego leku. Alkohol może nasilać działanie hepatotoksyczne statyn, w tym rozuwastatyny, poprzez zwiększenie obciążenia wątroby. Ponadto, zarówno rozuwastatyna jak i alkohol mogą wpływać na metabolizm lipidów, a ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w profilu lipidowym.

Dodatkowo, spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu mięśniowego, w tym miopatii, przy jednoczesnym stosowaniu statyn. Z tego powodu zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia produktem Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva.

Interakcje farmakodynamiczne

W przypadku rozuwastatyny i ezetymibu nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznych, prowadzących do wystąpienia działań niepożądanych. Ryzyko takich zdarzeń może być zwiększone u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę, dlatego zaleca się odpowiednie kontrolowanie stanu tych pacjentów ¹⁴.

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Z tego powodu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4) ¹⁵.

Podobnie, w badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę ¹⁶.

Tabela interakcji produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva z innymi lekami

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio modyfikować dawki. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji uzyskiwanej po podaniu 40 mg rozuwastatyny bez stosowania leków wchodzących z nią w interakcje ¹⁷.

Przykłady takiego dostosowania dawek to:

• 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) ¹⁸
• 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji) ¹⁹

Należy podkreślić, że produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva w postaci złożonej nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczęcia terapii lub modyfikacji dawki należy stosować oddzielne produkty lecznicze zawierające poszczególne substancje czynne, a dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy ²⁰.