Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne na temat bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva opierają się na badaniach obejmujących zarówno ocenę skojarzonego podawania ezetymibu ze statynami, jak i badania obu substancji stosowanych w monoterapii. Kompleksowa analiza tych danych dostarcza istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Toksyczność skojarzonego leczenia ezetymibem i statynami

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, jednak niektóre z tych efektów były bardziej nasilone niż podczas stosowania statyn w monoterapii. Wzmożone działanie toksyczne przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym występującym między tymi substancjami podczas terapii skojarzonej. Warto podkreślić, że zjawiska te nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów.²

Miopatia u szczurów występowała dopiero po podaniu dawek znacząco przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie wyższa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy wyższa wartość AUC dla czynnych metabolitów ezetymibu.³

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

W licznych badaniach in vivo i in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w połączeniu ze statynami. Długotrwałe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu również dały wyniki negatywne.⁴

Dane niekliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu rozuwastatyny na aktywność kanału potasowego hERG.⁵

Wpływ na rozwój i reprodukcję

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

W badaniach na szczurach obserwowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który przejawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Te efekty występowały jednak po podaniu dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie przewyższającej ekspozycję uzyskiwaną po podaniu dawki leczniczej.⁷

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów lub królików oraz nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.⁸

Istotną obserwacją jest fakt, że stosowanie ezetymibu z lowastatyną wykazywało letalne działanie na zarodki.⁹

Szczegółowe dane przedkliniczne dla poszczególnych składników

Rozuwastatyna – toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych rozuwastatyny obserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, które prawdopodobnie wynikały z działania farmakologicznego substancji. W mniejszym stopniu obserwowano również wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, natomiast nie stwierdzono takich efektów u małp.¹⁰

Toksyczne działanie większych dawek rozuwastatyny na jądra obserwowano u małp i psów.¹¹

Ezetymib – toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wykazały istnienia narządu szczególnie narażonego na toksyczne działanie tej substancji.¹²

U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Jednak w badaniu trwającym rok, w którym psy otrzymywały ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego niekorzystnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.¹³

Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane. Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu u pacjentów.¹⁴