Właściwości farmakokinetyczne leku Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva

Poniższy opis przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne złożonego produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva, zawierającego rozuwastatynę i ezetymib. Charakterystyka obejmuje zarówno właściwości połączenia tych substancji, jak i każdej z nich oddzielnie, z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Interakcje farmakokinetyczne między rozuwastatyną i ezetymibem

Jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu pacjentom z hipercholesterolemią prowadzi do 1,2-krotnego zwiększenia AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) rozuwastatyny. Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć występowania interakcji farmakodynamicznych w odniesieniu do działań niepożądanych między tymi substancjami czynnymi.²

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność substancji wynosi około 20%, co wskazuje na znaczny efekt pierwszego przejścia.³

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główny narząd docelowy dla tego leku, będąc miejscem syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co świadczy o rozległej dystrybucji tkankowej. Wiązanie z białkami osocza jest wysokie – około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.⁴

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, obejmującemu tylko około 10% podanej dawki. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie jest CYP2C9, natomiast w mniejszym stopniu uczestniczą izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Metabolizm rozuwastatyny prowadzi do powstania pochodnych N-demetylowych i laktonowych, przy czym metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną o około 50% słabszą niż związek macierzysty, a metabolit laktonowy jest uważany za klinicznie nieaktywny. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA – enzymu kluczowego w biosyntezie cholesterolu.⁵

Wydalanie

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej, obejmując zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą substancji czynnej. Pozostała część (około 5%) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu po zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (ze współczynnikiem zmienności 21,7%). Istotnym elementem w wątrobowym wychwycie rozuwastatyny jest udział błonowego transportera OATP-C, który odgrywa kluczową rolę w wątrobowej eliminacji tego leku.⁶

Liniowość

Ekspozycja układowa na rozuwastatynę wykazuje zależność proporcjonalną do zastosowanej dawki, co oznacza, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podawaniu w ciągu doby.⁷

Farmakokinetyka rozuwastatyny w grupach szczególnych

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u osób dorosłych. W przypadku dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną farmakokinetyka rozuwastatyny była zbliżona do obserwowanej u dorosłych ochotników.⁸

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od pochodzenia etnicznego. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) wartości AUC i Cmax są około 2-krotnie większe niż u osób rasy kaukaskiej. U osób pochodzących z subkontynentu Indyjskiego obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Nie stwierdzono natomiast istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych między populacją kaukaską a czarną.⁹

Niewydolność nerek

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowego metabolitu w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi na 7 lub mniej punktów w skali Childa-Pugha nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Jednakże u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami o niższej punktacji. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha).¹¹

Polimorfizmy genetyczne

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest związana z aktywnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi genów SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) i/lub ABCG2 (kodującego BCRP) występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo tak szczegółowego genotypowania, jednak u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva w mniejszej dawce dobowej.¹²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny (w tabletkach) przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazały, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych. W okresie 2-letniej obserwacji ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do zastosowanej dawki i czasu.¹³

Farmakokinetyka ezetymibu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu metabolizowany do aktywnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) szybko, w ciągu 1-2 godzin po podaniu, podczas gdy stężenie samego ezetymibu osiąga maksimum nieco później, po 4-12 godzinach. Bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może być określona ze względu na praktycznie całkowitą nierozpuszczalność substancji w wodnych roztworach możliwych do zastosowania we wstrzyknięciach. Przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (zarówno wysokotłuszczowego, jak i beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹⁴

Dystrybucja

Ezetymib i jego aktywny metabolit (glukuronid ezetymibu) wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88-92%.¹⁵

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu zachodzi głównie w jelicie cienkim i wątrobie, gdzie substancja podlega sprzęganiu z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), a następnie jest wydalana z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano także minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronid ezetymibu stanowią główne pochodne leku wykrywane w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitej ilości leku. Zarówno ezetymib, jak i jego metabolit są eliminowane powoli z osocza, przy czym stwierdzono znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.¹⁶

Wydalanie

W badaniu z wykorzystaniem ezetymibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C (w dawce 20 mg) wykazano, że całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego około 78% podanej dawki izotopu zostało wydalone z kałem, a 11% z moczem. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu, co świadczy o skutecznej eliminacji substancji z organizmu.¹⁷

Farmakokinetyka ezetymibu w grupach szczególnych

Wiek i płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Jednak zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa u osób starszych i młodych są porównywalne, dlatego modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna. U kobiet stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) niż u mężczyzn, ale skuteczność obniżania stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne, więc modyfikacja dawki ze względu na płeć również nie jest wymagana.¹⁸

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. Zmiana ta nie jest uznawana za klinicznie istotną, więc modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna. Należy jednak zwrócić uwagę na szczególną grupę pacjentów – u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego jednocześnie wiele leków, w tym cyklosporynę, stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.¹⁹

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) pojedyncza dawka 10 mg ezetymibu powodowała około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z wielokrotnym podawaniem dawki dobowej 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) stwierdzono, że średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyła się około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest wymagana, natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib w tej grupie pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy.”>20}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥6 lat i u dorosłych jest podobna, co oznacza, że parametry farmakokinetyczne u dzieci w tym przedziale wiekowym nie wymagają specjalnych dostosowań. Brak jest natomiast danych dotyczących farmakokinetyki ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem ezetymibu obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną (HoFH), heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne dane dotyczące jej farmakokinetyki u dzieci w wieku 21