Właściwości farmakodynamiczne produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva

Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, reprezentując połączenie różnych czynników modyfikujących lipidy (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy, który poprzez swoje składniki aktywne selektywnie hamuje zarówno wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych, jak również endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, jako narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny polega na zwiększaniu liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Dodatkowo substancja ta hamuje wątrobową syntezę VLDL, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL.³

Ezetymib należy do nowoczesnej klasy leków zmniejszających stężenia lipidów poprzez selektywne hamowanie wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta wykazuje aktywność po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się od innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest białko transportujące sterole – Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne

Działanie rozuwastatyny

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy:

• Zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Obniża stężenie cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Redukuje stężenie triglicerydów (TG)
• Podwyższa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)

Dodatkowo rozuwastatyna zmniejsza stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) oraz zwiększa stężenie ApoA-I. Lek ten korzystnie wpływa również na wskaźniki LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, prowadząc do ich obniżenia.⁶

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi obserwuje się po 2 tygodniach terapii. Pełna odpowiedź na leczenie rozwija się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku.⁷

Działanie ezetymibu

Ezetymib wywiera swoje działanie przez wiązanie się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, gdzie hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby.⁸

Statyny, takie jak rozuwastatyna, zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, co w połączeniu z mechanizmem działania ezetymibu zapewnia komplementarne zmniejszenie stężenia cholesterolu. W dwutygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib skutecznie hamuje wchłanianie cholesterolu w jelicie – efekt ten sięgał 54% w porównaniu z placebo.⁹

Badania niekliniczne potwierdziły wybiórczość działania ezetymibu w odniesieniu do wchłaniania cholesterolu. Substancja hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając na wchłanianie:

• triglicerydów
• kwasów tłuszczowych
• kwasów żółciowych
• progesteronu
• etynyloestradiolu
• witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A i D)

¹⁰

Działanie terapii skojarzonej rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.¹¹

Jednoczesne stosowanie statyny z ezetymibem prowadzi do skutecznego zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

W sześciotygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych (n=440) przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu ze strategią zwiększania dawki rozuwastatyny z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg. Wyniki zbiorcze wykazały, że dodanie ezetymibu (10 mg) do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) skutkowało zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL tylko o 5,7%. Różnica między grupami wynosiła 15,2% (p<0,001), co wskazuje na wyraźną przewagę terapii skojarzonej.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 13

Dodatkowo wykazano, że terapia skojarzona ezetymibu (10 mg) z rozuwastatyną (5 mg) silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p<0,001). Podobnie, połączenie ezetymibu (10 mg) z rozuwastatyną (10 mg) skuteczniej redukowało stężenie cholesterolu LDL w porównaniu do monoterapii rozuwastatyną w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 14

W kolejnym sześciotygodniowym randomizowanym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z ezetymibem (10 mg) u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). W badaniu tym docelowe stężenie cholesterolu LDL według wytycznych ATP III (<100 mg/dl) osiągnęło znacząco więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyny z ezetymibem w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie rozuwastatyną (94,0% vs 79,1%, p<0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji wysokiego ryzyka.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 15

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównywano efekty obniżenia stężenia cholesterolu LDL w różnych schematach leczenia:

• rozuwastatyna 10 mg + ezetymib 10 mg
• rozuwastatyna 20 mg + ezetymib 10 mg
• symwastatyna 40 mg + ezetymib 10 mg
• symwastatyna 80 mg + ezetymib 10 mg

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny (10 mg) i ezetymibem (10 mg) wynosiło 59,7%, co było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny (40 mg) i ezetymibem (10 mg), gdzie redukcja wynosiła 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny (20 mg) i ezetymibem (10 mg) prowadziła do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, przewyższając skuteczność terapii skojarzonej z dużą dawką symwastatyny (80 mg) i ezetymibem (10 mg), gdzie obniżenie stężenia wynosiło 57,4% (p<0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p16

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁷