Wprowadzenie do farmakokinetyki produktu Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę (w postaci rozuwastatyny wapniowej) i amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu). Dostępny jest w czterech wariantach dawkowania: 10 mg + 5 mg, 10 mg + 10 mg, 20 mg + 5 mg oraz 20 mg + 10 mg, w postaci kapsułek twardych. Właściwości farmakokinetyczne tego preparatu złożonego odzwierciedlają charakterystykę obu substancji czynnych, z pewnymi specyficznymi cechami wynikającymi z ich jednoczesnego podawania.¹

Biodostępność i wzajemne oddziaływanie składników

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość i stopień wchłaniania produktu leczniczego Rosuvastatin/Amlodipine Teva są równoważne z biodostępnością rozuwastatyny i amlodypiny podawanych jako osobne leki. Należy jednak zauważyć, że występuje pewna interakcja między składnikami. Mianowicie, jednoczesne podanie 10 mg amlodypiny powoduje 1,2-krotny wzrost stężenia maksymalnego (C_max) rozuwastatyny oraz 1,1-krotny wzrost wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) rozuwastatyny.²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie i dystrybucja rozuwastatyny

Po podaniu doustnym, rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie około 5 godzin. Całkowita biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Ta niska biodostępność wynika przede wszystkim z intensywnego wychwytu przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania leku – zarówno jako miejsce syntezy cholesterolu, jak i usuwania frakcji LDL cholesterolu.³

Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Rozuwastatyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 90% leku krąży w osoczu w postaci związanej, głównie z albuminami.⁴

Metabolizm i eliminacja rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w ograniczonym stopniu – tylko około 10% dawki ulega procesowi biotransformacji. Badania metabolizmu in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny uczestniczy głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy CYP2C19, CYP3A4 i CYP2D6.⁵

Główne metabolity rozuwastatyny to pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność biologiczną, jednak jest około 50% mniej aktywny niż związek macierzysty. Metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA.⁶

Eliminacja rozuwastatyny odbywa się głównie przez przewód pokarmowy – około 90% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna). Pozostała część jest wydalana przez nerki – około 5% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem.⁷

Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie zwiększa się po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).⁸

Istotną rolę w eliminacji rozuwastatyny odgrywa transporter błonowy OATP-C, który uczestniczy w wychwycie wątrobowym leku. Jest to kluczowy transporter w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 6-12 godzin od podania dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny jest wysoka i szacowana na 64-80%.¹⁰

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co sugeruje dobrą penetrację leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny znajdującej się w krwiobiegu ulega związaniu z białkami osocza. Istotną informacją praktyczną jest fakt, że biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.¹¹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin. Ta właściwość farmakokinetyczna umożliwia dawkowanie leku raz na dobę.¹²

Metabolizm amlodypiny odbywa się głównie w wątrobie, gdzie lek jest przekształcany do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, natomiast tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów amlodypiny.¹³

Liniowość i proporcjonalność dawki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku, co jest korzystną cechą farmakokinetyczną. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianom po wielokrotnym podaniu dawek dobowych, co świadczy o braku kumulacji leku i stabilnym profilu farmakokinetycznym podczas terapii przewlekłej.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u osób dorosłych.¹⁵

W przypadku amlodypiny, czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i młodszych. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, czemu towarzyszy zwiększenie wartości AUC oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany – zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji – obserwowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co było zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁶

Wpływ przynależności etnicznej

Przynależność etniczna ma istotny wpływ na farmakokinetykę rozuwastatyny. Badania wykazały około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów ras azjatyckich i hinduskich stwierdza się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską.¹⁷

Natomiast badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej w zakresie parametrów farmakokinetycznych rozuwastatyny.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny jest zależny od stopnia nasilenia niewydolności. Badania u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazały, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej N-demetylowego metabolitu w osoczu.¹⁹

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się znaczne zmiany farmakokinetyczne – trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20

U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku rozuwastatyny, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na lek, jeśli liczba punktów w skali Childa-Pugha wynosiła 7 lub mniej. Jednak u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w tej skali. Należy podkreślić, że brak jest doświadczeń klinicznych u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²²

W przypadku amlodypiny dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Wiadomo jednak, że pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest wydłużenie okresu półtrwania oraz zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.²³

Polimorfizm genetyczny

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, w organizmie jest związane z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁴

Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż takie konkretne genotypowanie nie jest wykonywane w rutynowej praktyce klinicznej, u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy, zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.²⁵