Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Rosuvastatin/Amlodipine Teva dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem obu substancji aktywnych: rozuwastatyny i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące każdej z tych substancji, które zostały uzyskane w badaniach przedklinicznych.¹

Rozuwastatyna – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Standardowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono swoistych badań wpływu tej substancji na kanał potasowy hERG.²

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu rozuwastatyny zaobserwowano następujące zmiany, których nie stwierdzono podczas badań klinicznych, natomiast występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej w warunkach klinicznych:³

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego rozuwastatyny
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu), ale nie u małp
• Toksyczne działanie na jądra obserwowane u małp i psów przy stosowaniu większych dawek leku

W zakresie wpływu na rozrodczość, u szczurów obserwowano toksyczny wpływ przejawiający się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowo narodzonych szczurów. Efekty te występowały podczas stosowania dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie przewyższającej poziom terapeutyczny.⁴

Amlodypina – profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania przedkliniczne wykazały potencjalny wpływ amlodypiny na rozród i płodność u zwierząt doświadczalnych:⁵

• Opóźnienie daty porodu u szczurów i myszy
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁶

W badaniach płodności u szczurów, którym podawano amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność samców (podawanie przez 64 dni) ani samic (podawanie przez 14 dni przed parowaniem).⁷

Jednakże w innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

W badaniach rakotwórczości prowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono działania rakotwórczego tej substancji.⁹

Największa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:¹⁰

• W przypadku myszy – zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Ponadto, największa dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, natomiast nie osiągnęła tego poziomu u szczurów.¹¹

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹²

* Wszystkie przeliczenia opierają się na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³