Właściwości farmakodynamiczne produktu Rosuvastatin/Amlodipine Teva

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Amlodipine Teva zalicza się do grupy farmakoterapeutycznej: Środki modyfikujące lipidy w połączeniu z innymi lekami (kod ATC: C10BX09). Lek ten zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i amlodypinę, które wykazują synergistyczne działanie w terapii schorzeń układu sercowo-naczyniowego, przy czym każda z nich charakteryzuje się odmiennym mechanizmem działania farmakodynamicznego.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków hipolipemizujących. Mechanizm działania obejmuje zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo, rozuwastatyna hamuje syntezę VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL w krążeniu.²

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina należy do grupy dihydropirydyny i funkcjonuje jako inhibitor napływu jonów wapnia (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.³

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim efekcie rozluźnienia mięśni gładkich naczyń. Natomiast mechanizm łagodzenia dusznicy bolesnej nie jest w pełni poznany, jednak wiadomo, że amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwieniem poprzez dwa główne mechanizmy:⁴

• Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), który musi być pokonywany przez serce. Przy utrzymującej się stałej częstości pracy serca, zmniejszenie siły skurczu serca skutkuje mniejszym zużyciem energii przez mięsień sercowy i zmniejszonym zapotrzebowaniem na tlen.⁵
• Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia. Ta właściwość przyczynia się do poprawy dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).⁶

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie powoduje nagłych spadków ciśnienia tętniczego.⁷

W terapii dusznicy bolesnej, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści kliniczne:⁸

• Zwiększenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości występowania dolegliwości wieńcowych
• Zmniejszenie liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny

Warto podkreślić, że amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych ani nie zmienia profilu lipidowego osocza, co czyni ją odpowiednią do stosowania u pacjentów z współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.⁹

Działanie farmakodynamiczne składników

Rozuwastatyna – działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Redukcję cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów
• Podwyższenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I
• Redukcję wskaźników: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane dotyczące reakcji na zastosowaną dawkę rozuwastatyny u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb:

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny jest osiągane szybko – już w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi pojawia się w okresie 2 tygodni. Maksymalny efekt terapeutyczny występuje zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w czasie dalszego stosowania leku.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna – skuteczność kliniczna

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią, zarówno izolowaną jak i współistniejącą z hipertriglicerydemią. Skuteczność ta jest niezależna od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.¹²

Wyniki badań klinicznych fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS z 1998 roku). W tych badaniach około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (13

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano dawki rozuwastatyny od 20 mg do 80 mg, zwiększane w sposób wymuszony. Wszystkie badane dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe oraz pozwoliły osiągnąć wyznaczone cele terapeutyczne. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) obserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Co istotne, stężenie LDL-C <3 mmol/l (cel terapii według zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 14

Skuteczność rozuwastatyny udowodniono również w rzadszej postaci zaburzeń lipidowych. W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki, oceniano odpowiedź 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W całej badanej populacji odnotowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o 22%.¹⁵

Warto podkreślić, że badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, iż jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, natomiast stosowanie rozuwastatyny z niacyną potęguje jej wpływ na zwiększanie stężenia HDL-C.¹⁶

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR, uczestniczyło 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z grupy niskiego ryzyka choroby niedokrwiennej serca (ryzyko Framingham <10% w ciągu 10 lat), ze średnią wartością LDL-C wynoszącą 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę tętnic (wykrytą metodą pomiaru grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych, Carotid Intima Media Thickness – CIMT). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz dziennie lub do grupy placebo na okres 2 lat.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym placebo (METEOR), 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat z grupy niskiego ryzyka choroby niedokrwiennej serca (zdefiniowanej jako ryzyko Framingham 17

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc tętnic szyjnych w porównaniu z placebo. Różnica wynosiła -0,0145 mm/rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w grupie rozuwastatyny wyniosła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – wynik nieistotny statystycznie), podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok, p<0,0001).<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacząco spowolniła tempo progresji maksymalnego CIMT dla 12 miejsc tętnic szyjnych w porównaniu z placebo o -0,0145 mm / rok [95% przedział ufności -0,0196, -0,0093; p <0,0001]. Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -0,0014 mm / rok (-0,12% / rok (nieistotna)) dla rozuwastatyny w porównaniu z progresją o +0,0131 mm / rok (1,12% / rok (p 18

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji między zmniejszeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych. Populacja badana w badaniu METEOR charakteryzowała się niskim ryzykiem choroby niedokrwiennej serca i nie reprezentuje typowej populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg. Warto podkreślić, że dawkę 40 mg należy przepisywać wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁹

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn w wieku ≥50 lat i kobiet w wieku ≥60 lat.²⁰

Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Wyniki wykazały, że stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin/Amlodipine Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p21

Analiza post-hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wyjściowy wynik na skali ryzyka Framingham >20%, 1558 uczestników) wykazała znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).²²

Przeprowadzono również analizę post-hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników w wieku powyżej 65 lat). Analiza ta wykazała istotną statystycznie redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Podobnie jak w poprzedniej analizie, całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).²³

Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:²⁴

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych występujących z częstością większą lub zbliżoną do tej obserwowanej w przypadku placebo należały:²⁵

• Zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 6,6% w grupie placebo)

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu Rosuvastatin/Amlodipine Teva we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w zatwierdzonym wskazaniu.²⁶