C9orf72

C9orf72 (Chromosome 9 Open Reading Frame 72) to gen zlokalizowany na chromosomie 9, który koduje białko o tej samej nazwie. Gen ten zyskał szczególne znaczenie w neurologii po odkryciu, że ekspansja heksanukleotydu GGGGCC w jego regionie niekodującym jest najczęstszą przyczyną genetyczną stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) oraz otępienia czołowo-skroniowego (FTD).

Mutacja C9orf72 charakteryzuje się nieprawidłowym zwiększeniem liczby powtórzeń sekwencji GGGGCC. Podczas gdy osoby zdrowe posiadają do około 30 powtórzeń, pacjenci z mutacją mogą mieć od kilkuset do kilku tysięcy takich powtórzeń. Ta ekspansja prowadzi do zaburzeń w transkrypcji genu, tworzenia toksycznych agregatów RNA oraz produkcji dipeptydów poliglicynowo-alaninowych (poly-GA), które gromadzą się w neuronach.

Mutacja C9orf72 odpowiada za około 40% przypadków rodzinnego ALS i 25% przypadków rodzinnego FTD. Charakteryzuje się zmienną penetracją i różnorodnymi manifestacjami klinicznymi, co sprawia, że nawet w obrębie tej samej rodziny objawy mogą się znacznie różnić. Diagnostyka molekularna opiera się głównie na metodach PCR oraz Southern blot, które pozwalają na wykrycie ekspansji powtórzeń.

Badania nad funkcją białka C9orf72 wskazują na jego rolę w procesach autofagii, endocytozy oraz regulacji odpowiedzi immunologicznej. Obecnie trwają intensywne prace nad opracowaniem terapii celowanych w mutację C9orf72, w tym nad wykorzystaniem antysensownych oligonukleotydów (ASO) oraz małych cząsteczek blokujących ekspresję zmutowanego genu.