Właściwości farmakokinetyczne
Rosufy 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA stosowanym w leczeniu dyslipidemii. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic występujących w określonych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po stosunkowo długim czasie – około 5 godzin. Charakteryzuje się umiarkowaną biodostępnością, która wynosi około 20% po podaniu doustnym, co wskazuje na znaczący efekt pierwszego przejścia.²

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce powstawania cholesterolu oraz usuwania LDL-C. Objętość dystrybucji leku wynosi około 134 l. W osoczu rozuwastatyna w wysokim stopniu (około 90%) wiąże się z białkami, głównie z albuminami. To silne wiązanie z białkami wpływa na jej dystrybucję w organizmie.³

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w stosunkowo niewielkim stopniu – tylko około 10% podanej dawki ulega biotransformacji. Badania in vitro z użyciem ludzkich hepatocytów wykazały małe powinowactwo rozuwastatyny do enzymów układu cytochromu P450. Głównym izoenzymem zaangażowanym w metabolizm rozuwastatyny jest CYP 2C9, natomiast w mniejszym stopniu uczestniczą też izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.⁴

W procesie metabolizmu powstają głównie dwa rodzaje metabolitów: N-demetylowane oraz laktonowe pochodne. Metabolity N-demetylowane zachowują częściową aktywność farmakologiczną i są około 50% mniej aktywne niż związek macierzysty. Natomiast metabolity w postaci laktonów są uznawane za nieaktywne klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna wykazuje silne działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA, blokując ponad 90% jej aktywności.⁵

Eliminacja

Rozuwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie przez przewód pokarmowy – około 90% dawki jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej (zarówno część wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostałe 10% jest wydalane przez nerki, przy czym około 5% jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średni klirens osoczowy wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%).⁷

Istotny w procesie eliminacji rozuwastatyny jest mechanizm wychwytywania leku przez komórki wątroby, który odbywa się za pośrednictwem białka transportowego OATP-C zlokalizowanego w błonie komórkowej hepatocytów. Jest to kluczowy element procesu eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁸

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę wykazuje liniową zależność od dawki, co oznacza, że zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki leku. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu leku w ciągu doby, co wskazuje na brak kumulacji leku przy typowym schemacie dawkowania.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Wiek i płeć dorosłych pacjentów nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny. Pozwala to na stosowanie identycznych schematów dawkowania niezależnie od tych czynników demograficznych.¹⁰

W populacji pediatrycznej, ekspozycja na rozuwastatynę u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wydaje się być podobna lub nawet mniejsza niż obserwowana u dorosłych pacjentów z dyslipidemią.¹¹

Wpływ rasy

Przynależność rasowa może istotnie wpływać na parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny. U pacjentów rasy azjatyckiej (pochodzących z Japonii, Chin, Filipin, Wietnamu i Korei) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) w porównaniu z rasą zachodnio-kaukaską.¹²

U Hindusów obserwuje się 1,3-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską. Dotychczas nie ustalono jednoznacznie, w jakim stopniu te różnice związane są z czynnikami środowiskowymi, a w jakim z czynnikami genetycznymi.¹³

Warto podkreślić, że badania farmakokinetyczne przeprowadzone u populacji kaukaskiej i negroidalnej nie wykazały różnic istotnych klinicznie, co sugeruje, że w tych grupach etnicznych można stosować standardowe dawkowanie.¹⁴

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia nasilenia niewydolności. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu rozuwastatyny lub jej N-demetylowanych metabolitów w osoczu.¹⁵

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowanych metabolitów w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl16

W przypadku pacjentów dializowanych stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników, co uzasadnia modyfikację dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁷

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę, o ile nasilenie niewydolności wątroby nie przekraczało 7 punktów w skali Child-Pugh.¹⁸

Jednak u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością wątroby (8-9 punktów w skali Child-Pugh) stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą punktów w tej skali. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z najcięższym stopniem niewydolności wątroby (powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh).¹⁹

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest ściśle związane z czynnością białek transportujących OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (kodującego OATP1B1) oraz/lub ABCG2 (kodującego BCRP) istnieje ryzyko wystąpienia zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.²⁰

Indywidualne warianty genetyczne SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż w rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się genotypowania w kierunku tych polimorfizmów, u pacjentów, o których wiadomo, że posiadają takie specyficzne warianty genetyczne, zaleca się stosowanie mniejszej dawki leku Rosufy.²¹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne z zastosowaniem rozuwastatyny (podawanej w tabletkach) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10-17 lub 6-17 lat (łącznie 214 pacjentów). Wyniki tych badań wykazały, że ekspozycja na działanie leku u dzieci i młodzieży jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u pacjentów dorosłych.²²

Dodatkowo, badania wykazały, że ekspozycja na rozuwastatynę u pacjentów pediatrycznych była przewidywalna w odniesieniu do dawki oraz czasu w okresie 2-letnim, co potwierdza stabilny profil farmakokinetyczny leku w tej grupie wiekowej.²³