Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to substancja lecznicza stosowana w terapii hipercholesterolemii i innych zaburzeń lipidowych, oddziałująca poprzez specyficzny mechanizm hamowania kluczowego enzymu w szlaku syntezy cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, stanowiąca docelowy narząd dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Podstawowy mechanizm działania rozuwastatyny opiera się na dwóch procesach:

• Zwiększeniu ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm lipoprotein LDL³
• Hamowaniu wątrobowej syntezy lipoprotein VLDL, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząstek VLDL i LDL⁴

Działanie na parametry lipidowe

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy korzystny wpływ na profil lipidowy pacjentów z dyslipidemią:

• Zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C)
• Redukuje stężenie cholesterolu całkowitego (Total-C)
• Obniża stężenie triglicerydów (TG)
• Zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejsza stężenie apolipoproteiny B (ApoB)
• Redukuje stężenie cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C)
• Obniża stężenie cholesterolu VLDL (VLDL-C) i triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększa stężenie apolipoproteiny A-I (ApoA-I)

⁵

Rozuwastatyna zmniejsza również wartości istotnych klinicznie wskaźników lipidowych:

• LDL-C/HDL-C
• Total-C/HDL-C
• nieHDL-C/HDL-C
• ApoB/ApoA-I

⁶

Reakcja na zastosowaną dawkę

Skuteczność działania rozuwastatyny wykazuje zależność od dawki, co potwierdzają badania u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę procentową parametrów lipidowych w stosunku do wartości wyjściowych:

⁷

Dynamika efektu terapeutycznego

Leczenie rozuwastatyną charakteryzuje się szybkim początkiem działania oraz stabilnym efektem terapeutycznym:

• Początek działania leczniczego obserwuje się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii
• 90% maksymalnej odpowiedzi pojawia się w ciągu 2 tygodni leczenia
• Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w dalszym okresie terapii

⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u szerokiego spektrum pacjentów z zaburzeniami lipidowymi, niezależnie od ich charakterystyki demograficznej i klinicznej:

• U pacjentów z hipercholesterolemią występującą z hipertriglicerydemią lub bez niej
• Niezależnie od rasy, płci i wieku pacjentów
• Bez wpływu chorób współistniejących takich jak cukrzyca
• W przypadkach rodzinnej hipercholesterolemii

⁹

Skuteczność w pierwotnej hipercholesterolemii

Badania kliniczne fazy III dostarczyły przekonujących dowodów na skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Terapia rozuwastatyną umożliwiła osiągnięcie celów terapeutycznych zgodnych z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) u znacznego odsetka pacjentów – około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany poziom LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (10

Skuteczność w rodzinnej heterozygotycznej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg, zwiększane w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki wykazały korzystne działanie na profil lipidowy oraz przyczyniły się do osiągnięcia celów terapeutycznych przez pacjentów. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w okresie 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Cel terapii według zaleceń EAS (LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (11

Skuteczność w rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniono reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badania stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹²

Terapia skojarzona z innymi lekami hipolipemizującymi

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że:

• Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów w porównaniu do monoterapii
• Stosowanie rozuwastatyny równocześnie z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C bardziej niż stosowanie każdego z tych leków osobno

¹³

Wpływ na progresję miażdżycy – badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic szyjnych. Badaniem objęto 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (<10% w 10-letniej skali Framingham), u których stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych (mierzoną jako grubość ściany tętnicy szyjnej – CIMT). Pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 14

Wyniki badania wykazały, że:

• Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001)
• W grupie rozuwastatyny zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna)
• W grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001)

<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła – 0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p15

Należy zaznaczyć, że nie wykazano bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Grupa pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie stanowiła reprezentatywnej populacji dla stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.¹⁶

Wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych – badanie JUPITER

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniono wpływ rozuwastatyny na występowanie poważnych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. Badaniem objęto 17 802 uczestników (8901 w grupie rozuwastatyny 20 mg/dobę, 8901 w grupie placebo) – mężczyzn ≥50 lat i kobiet ≥60 lat. Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. W grupie leczonej rozuwastatyną stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu: Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym został oceniony u 17802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analiza post-hoc w podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka wykazała:

• W podgrupie osób z wyjściowym współczynnikiem ryzyka według skali Framingham >20% (1558 pacjentów) stwierdzono statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8.
• W podgrupie pacjentów z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (9302 pacjentów, ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazano statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat.

^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. […] Analiza post-hoc w podgrupie dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazała statystycznie znaczące (p=0,0003) zmniejszenie złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat.”>18}

W obu analizowanych podgrupach pacjentów wysokiego ryzyka całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,193 dla podgrupy Framingham >20%; p=0,076 dla podgrupy SCORE ≥5%).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER przerwanie terapii z powodu działań niepożądanych zaobserwowano u porównywalnego odsetka pacjentów: 6,6% w grupie stosującej rozuwastatynę i 6,2% w grupie przyjmującej placebo.²⁰

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

²¹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• Ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, które składało się z dwóch faz:

• 12-tygodniowa faza kontrolowana placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt)
• 40-tygodniowa faza otwarta z zwiększaniem dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt)

²³

Do badania włączono pacjentów w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a pozostali mieli 14-17 lat, z rozkładem faz rozwoju płciowego według Tannera: faza II – 17%, faza III – 18%, faza IV – 40%, faza V – 25%.²⁴

Wyniki badania wykazały:

• Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 38,3%, 44,6% i 50,0% po stosowaniu rozuwastatyny w dawkach odpowiednio 5, 10 i 20 mg w porównaniu z 0,7% w przypadku stosowania placebo²⁵
• Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l²⁶
• Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową²⁷

Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera).<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 28

W badaniu tym:

• U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny jeden raz na dobę
• U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) maksymalna dozwolona dawka wynosiła 10 mg raz na dobę
• U pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalna dozwolona dawka wynosiła 20 mg raz na dobę

²⁹

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano:

• Średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl)
• W poszczególnych grupach wiekowych zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych wynosiło:
  • Dla wieku 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • Dla wieku 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
  • Dla wieku 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

<sup data-drug="Rosufy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 30

Podczas stosowania rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również statystycznie istotne średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany zmierzały w kierunku polepszenia profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata terapii.³¹

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową.³²

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku badania. Badaniem objęto 14 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat, którym podawano rozuwastatynę w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo.³³

Badanie obejmowało następujące fazy:

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim okresem podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 20 mg

³⁴

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres udziału w badaniu.³⁵

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano:

• Statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l)
• Statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:
  • cholesterolu całkowitego o 20,1% (p=0,003)
  • cholesterolu nie-HDL o 22,9% (p=0,003)
  • ApoB o 17,1% (p=0,024)
• Redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1

³⁶

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁷

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano procentowe zmniejszenia stężenia LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%) względem wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg. Wyniki te były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁸

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁹