Farmakokinetyka rywaroksabanu – podstawowa charakterystyka

Rywaroksaban, substancja czynna leku Rivaroxaban Bluefish, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym o umiarkowanej zmienności osobniczej. Lek wykazuje właściwości farmakokinetyczne praktycznie liniowe w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę, przy czym zmienność międzyosobnicza (CV%) mieści się w zakresie 30-40%. Wyższa zmienność (około 70%) obserwowana jest w dniu zabiegu chirurgicznego i dniu następnym, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej w tym okresie ¹.

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki w postaci tabletki 10 mg. Co istotne, przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry AUC ani Cmax, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego ².

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność wchłaniania od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje zmniejszenie AUC i Cmax odpowiednio o 29% i 56% w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na substancję czynną ³.

Alternatywne sposoby podania

Dla pacjentów mających trudności z połykaniem całych tabletek istotna jest informacja, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) dla rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką. Ta właściwość, w połączeniu z przewidywalnym, proporcjonalnym do dawki profilem farmakokinetycznym, pozwala na zastosowanie alternatywnych metod podania również dla dawki 10 mg ⁴.

Dystrybucja leku w organizmie

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie 92-95%, głównie z albuminami. Ta wysoka zdolność wiązania z białkami wpływa na jego biodostępność i eliminację. Objętość dystrybucji rywaroksabanu jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów ⁵.

Metabolizm i drogi eliminacji

Metabolizm rywaroksabanu jest złożonym procesem, w którym uczestniczy kilka szlaków enzymatycznych. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, a pozostała 1/3 jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki. Z puli zmetabolizowanej, połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem ⁶.

Szlaki metaboliczne

Rywaroksaban jest metabolizowany na drodze kilku szlaków enzymatycznych, obejmujących:

• Enzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• Przemiany niezależne od układu CYP

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein) ⁷.

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu ⁸.

Parametry klirensu i okres półtrwania

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/godzinę, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Natomiast po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 5 do 9 godzin u młodych osób, wydłużając się do 11-13 godzin u osób w podeszłym wieku ⁹.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice płciowe

W badaniach nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej, co oznacza, że płeć nie wpływa na dawkowanie leku ¹⁰.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej ¹¹.

Wpływ masy ciała

Masa ciała pacjenta ma niewielki wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu. Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdza się jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania ¹².

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej ¹³.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia niewydolności wątroby:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany w farmakokinetyce (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu) w porównaniu do zdrowej grupy kontrolnej.
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) obserwowano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe. U tych pacjentów obserwowano również zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.

Zaburzenia czynności wątroby wpływają również na parametry farmakodynamiczne – u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD ¹⁴.

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh ¹⁵.

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban jest skorelowana ze stopniem zaburzenia czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych:

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min ¹⁶.

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) mierzona w 2 do 4 godzin po podaniu (stężenie maksymalne) oraz około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) mcg/L ¹⁷.

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę). Relacja między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej była opisywana przez model Emax, natomiast dla PT lepszy był model odcięcia liniowego ¹⁸.

Należy zaznaczyć, że w zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 mcg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników ¹⁹.

Istotne jest również, że wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi ²⁰.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) ²¹.