Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Podczas terapii rywaroksabanem konieczny jest odpowiedni nadzór kliniczny zgodny ze standardami postępowania w leczeniu przeciwzakrzepowym. Właściwe monitorowanie pacjenta ma szczególne znaczenie ze względu na specyficzne ryzyka związane z tym lekiem, zwłaszcza ryzyko krwawienia.¹

Ryzyko krwotoku i monitorowanie

Pacjenci przyjmujący rywaroksaban powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu, a w sytuacji wystąpienia poważnego krwawienia należy natychmiast przerwać leczenie.²

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych, takie jak krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy i nadmierne krwawienia miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz nadzoru klinicznego, pomocne mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.³

Grupy podwyższonego ryzyka krwawienia

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwawienia wymagają szczególnej obserwacji w celu wykrycia objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących rywaroksaban jako profilaktykę żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, obserwacja powinna obejmować regularne badanie fizykalne, dokładną kontrolę drenażu rany pooperacyjnej i okresowe oznaczanie stężenia hemoglobiny. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego krwi należy zawsze poszukiwać potencjalnego źródła krwawienia.⁴

Warto zaznaczyć, że chociaż rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, w wyjątkowych sytuacjach, takich jak przedawkowanie czy ratujący życie zabieg chirurgiczny, pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w podejmowaniu decyzji klinicznych.⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacząco wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. W przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min zalecana jest szczególna ostrożność. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.⁶

Również u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), jednocześnie przyjmujących leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu, konieczne jest zachowanie ostrożności.⁷

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Rywaroksabanu nie zaleca się stosować u pacjentów jednocześnie leczonych systemowo przeciwgrzybiczymi lekami z grupy pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, przez co mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), co prowadzi do podwyższonego ryzyka krwawienia.⁸

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę, takich jak:⁹

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego należy rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.¹⁰

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹¹

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi – obejmującymi różne koagulopatie i trombocytopenie
• Niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym – zwiększającym ryzyko powikłań krwotocznych, szczególnie wewnątrzczaszkowych
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia, takimi jak:
  • choroba zapalna jelit
  • zapalenie przełyku
  • zapalenie błony śluzowej żołądka
  • choroba refluksowa przełyku
• Retinopatią naczyniową – ze względu na ryzyko krwawień siatkówkowych
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie – zwiększającymi ryzyko krwotoków płucnych

Pacjenci z chorobą nowotworową

Chorzy na nowotwory mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić stosunek korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku nowotworów zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym, które wiążą się z podwyższonym ryzykiem krwawienia podczas terapii rywaroksabanem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi o dużym ryzyku krwawienia stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹²

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksaban nie powinien być stosowany w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, którzy niedawno przeszli przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie przeprowadzono odpowiednich badań bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie rywaroksabanem nie jest zalecane u tych chorych.¹³

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Stosowanie doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim (DOACs), w tym rywaroksabanu, nie jest zalecane u pacjentów z zakrzepicą i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie dotyczy to pacjentów z trzema pozytywnymi wynikami testów (na obecność antykoagulantu toczniowego, przeciwciał antykardiolipinowych oraz przeciwciał przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie DOACs może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁴

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej, dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.¹⁵

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Ze względu na brak ustalonego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, rywaroksaban nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej.¹⁶

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez:¹⁷

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.¹⁸

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego lub nakłucia rdzeniowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać w momencie, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest oszacowane jako słabe.¹⁹

Zalecany schemat postępowania:²⁰

• Cewnik zewnątrzoponowy można usuwać po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych

W przypadku konieczności wykonania zabiegu inwazyjnego lub interwencji chirurgicznej innej niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego, stosowanie rywaroksabanu 10 mg należy, jeśli to możliwe i na podstawie oceny klinicznej lekarza, przerwać co najmniej 24 godziny przed interwencją. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji.²¹

Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy pamiętać, że wraz z wiekiem zwiększa się ryzyko wystąpienia krwotoku, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu rywaroksabanu u pacjentów w podeszłym wieku.²³

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS. Największe ryzyko wystąpienia tych powikłań obserwuje się na początku terapii – większość przypadków notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.²⁴

Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.²⁵

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Rivaroxaban Bluefish zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁶

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.²⁷