Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rysperydonu

Dane przedkliniczne dla rysperydonu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu oparte są na kompleksowych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Długookresowe badania toksykologiczne

W badaniach długotrwałego działania toksycznego, w których rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu podawano domięśniowo szczurom i psom przez okres do 12 miesięcy, zaobserwowano kilka istotnych efektów. Główne objawy obejmowały indukowane prolaktyną pobudzenie gruczołów sutkowych, zmiany w układzie rozrodczym u samców i samic oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, które były związane z aktywnością farmakodynamiczną rysperydonu.²

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach toksykologicznych przeprowadzanych na młodych szczurach, którym podawano rysperydon doustnie, stwierdzono zwiększoną śmiertelność i opóźnienie rozwoju potomstwa. Z kolei w 40-tygodniowym badaniu z zastosowaniem doustnego rysperydonu u młodych psów zaobserwowano opóźnienie dojrzewania płciowego.³

Na podstawie pola pod krzywą (AUC) nie stwierdzono zaburzenia wzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę). Natomiast przy ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji na lek u młodzieży, zaobserwowano wpływ rysperydonu na kości długie i dojrzewanie płciowe.⁴

Badania nad teratogennością wykazały, że rysperydon nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. W badaniach nad rozmnażaniem u szczurów pod wpływem rysperydonu, zaobserwowano działania niepożądane dotyczące zachowań rodziców podczas kojarzenia się oraz masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa.⁵

Ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym u szczurów wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych. Inne środki będące antagonistami dopaminy, podane ciężarnym zwierzętom, również negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwój ruchowy potomstwa.⁶

Osteodystrofia

Podawanie rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu samcom i samicom szczurów przez 12 i 24 miesięcy, w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie, prowadziło do wystąpienia osteodystrofii. Dawka powodująca osteodystrofię u szczurów, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, była ośmiokrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi i wiązała się z dwukrotnie większym stężeniem rysperydonu w osoczu w porównaniu do maksymalnego stężenia w osoczu u ludzi, które jest przewidywane po podaniu maksymalnej zalecanej dawki produktu.⁷

W badaniach na psach, u których przez 12 miesięcy stosowano rysperydon we wstrzyknięciach w dawce do 20 mg/kg mc./2 tygodnie, nie zaobserwowano osteodystrofii. Podanie tej dawki wiązało się z osiągnięciem stężenia leku w osoczu, które było 14-krotnie większe od stężenia u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki produktu.⁸

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego rysperydonu.⁹

W badaniach działania rakotwórczego na szczurach i myszach, zgodnie z oczekiwaniami dotyczącymi silnie działającego antagonisty receptorów dopaminergicznych D2, stwierdzono zwiększenie częstości występowania:¹⁰

• gruczolaków przysadki (u myszy)
• hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (u szczurów)
• gruczolaków gruczołów sutkowych (u obu gatunków)

W badaniu działania rakotwórczego na szczurach szczepu Wistar (podszczep Hannover) po podaniu domięśniowym rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowano:¹¹

• przy dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie – większą częstość hormonalnie czynnych guzów trzustki, przysadki mózgowej i rdzenia nadnerczy
• przy dawkach 5 lub 40 mg/kg mc./2 tygodnie – występowanie guzów gruczołów sutkowych

Guzy te, stwierdzane po podaniu doustnym i domięśniowym, mogą być związane z przedłużonym zablokowaniem receptora dopaminergicznego D2 oraz z hiperprolaktynemią. Badania na hodowlach tkankowych wskazują, że rozwój komórek w ludzkich guzach piersi może być stymulowany przez prolaktynę.¹²

Hiperkalcemia obserwowana w obu grupach dawkowych szczurów, otrzymujących rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, mogła przyczynić się do zwiększenia częstości występowania guzów rdzenia nadnerczy. Nie ma jednak dowodów na to, że hiperkalcemia może powodować powstawanie guzów chromochłonnych (phaeochromocytoma) u ludzi.¹³

Nerkowe zmiany nowotworowe

Gruczolaki cewkowe nerek występowały u samców szczura, którym podawano rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie. Guzy nerek nie występowały w grupach kontrolnych po podaniu małej dawki produktu, roztworu 0,9% NaCl, ani po podaniu nośnika w postaci mikrosfer.¹⁴

Mechanizm powstawania nowotworów nerek u samców szczurów szczepu Wistar (podszczep Hannover), którym podawano rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, nie jest znany. Wzrost częstości nowotworów nerek wywołanych terapią nie został potwierdzony w badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym u szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) ani u myszy szczepu Swiss.¹⁵

Badania różnic międzyosobniczych w zakresie profilu narządów zaatakowanych przez nowotwór sugerują, że szczury szczepu Wistar (podszczep Hannover) użyte w badaniu rakotwórczości, różnią się w sposób znaczący od szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) użytych w badaniu rakotwórczości jamy ustnej, w odniesieniu do związanych z wiekiem, samoistnie zachodzących w nerkach zmian o charakterze nienowotworowym, wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy, jak również zmian w nerkach w reakcji na rysperydon.¹⁶

Brak jest danych wskazujących na powodowanie zmian związanych z nerkami u psów długotrwale leczonych rysperydonem w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.¹⁷

Znaczenie wystąpienia osteodystrofii, guzów związanych z wpływem leku na wydzielanie prolaktyny i przypuszczalnie swoistych dla szczurów guzów nerek, w odniesieniu do ryzyka u ludzi jest nieznane.¹⁸

Tolerancja miejscowa i wpływ na odstęp QT

U szczurów i psów, po podaniu dużych dawek rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, obserwowano podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. W trwającym 24 miesiące badaniu rakotwórczości u szczurów nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na guzy w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, ani w grupie otrzymującej lek, ani w grupie kontrolnej.¹⁹

Modele zwierzęce in vitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, co teoretycznie może zwiększać u pacjentów ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.²⁰