Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu

Rysperydon w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu (37,5 mg) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego schemat dawkowania oraz efekt terapeutyczny. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu leczniczego z uwzględnieniem najistotniejszych parametrów.¹

Wchłanianie i profil uwalniania

Wchłanianie rysperydonu z zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu jest całkowite. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki leku, profil uwalniania charakteryzuje się trzema wyraźnymi fazami:²

1. Początkowe uwolnienie małej dawki leku (< 1% całkowitej dawki)
2. Okres latencji trwający 3 tygodnie
3. Główna faza uwalniania, która rozpoczyna się po 3 tygodniach, trwa od 4. do 6. tygodnia i kończy się w 7. tygodniu

Z uwagi na taki profil uwalniania, w pierwszych 3 tygodniach terapii rysperydonem w formie o przedłużonym uwalnianiu, konieczne jest stosowanie uzupełniającej doustnej terapii przeciwpsychotycznej.³

Opracowany schemat dawkowania (wstrzyknięcie domięśniowe co dwa tygodnie) zapewnia utrzymywanie się stężenia terapeutycznego leku w osoczu przez okres 4-6 tygodni od ostatniego wstrzyknięcia.⁴

Parametry stężeń po wielokrotnym podaniu

Po wielokrotnych domięśniowych wstrzyknięciach rysperydonu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 25 mg lub 50 mg co dwa tygodnie, obserwowano następujące wartości stężeń czynnej frakcji przeciwpsychotycznej:⁵

• Mediana minimalnego stężenia przed podaniem kolejnej dawki: 9,9-19,2 ng/ml
• Mediana stężenia maksymalnego: 17,9-45,5 ng/ml

Podczas długotrwałego stosowania leku (12 miesięcy) u pacjentów otrzymujących dawki 25-50 mg co dwa tygodnie nie obserwowano kumulacji rysperydonu.⁶

Miejsce podania

Badania wykazały, że wstrzyknięcia rysperydonu o przedłużonym uwalnianiu w tych samych dawkach do mięśnia naramiennego i mięśnia pośladkowego są biorównoważne, co pozwala na ich zamienne stosowanie.⁷

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg masy ciała. W osoczu lek wiąże się z białkami, głównie z:⁸

• Albuminami
• Kwaśną glikoproteiną alfa 1

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi:

• Rysperydon: 90%
• 9-hydroksyrysperydon: 77%

Metabolizm i eliminacja

Szlaki metaboliczne

Główny szlak metaboliczny rysperydonu przebiega za pośrednictwem cytochromu CYP2D6, prowadząc do powstania 9-hydroksyrysperydonu, który ma podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego. Rysperydon wraz z 9-hydroksyrysperydonem tworzą tzw. aktywną frakcję przeciwpsychotyczną.⁹

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

CYP2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co prowadzi do zróżnicowanego metabolizmu rysperydonu w populacji:¹⁰

• Osoby intensywnie metabolizujące (EM) – szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu
• Osoby słabo metabolizujące (PM) – znacznie wolniej przekształcają rysperydon

Mimo różnic w stężeniach poszczególnych składników, farmakokinetyka całkowitej aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon) po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych jest podobna u osób intensywnie i słabo metabolizujących.¹¹

Dodatkowe szlaki metaboliczne

Drugorzędną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje znacząco metabolizmu leków ulegających przemianom katalizowanym przez izoenzymy cytochromu P450, w tym:¹²

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C8/9/10
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4
• CYP3A5

Eliminacja

Po podaniu doustnym rysperydonu, w ciągu tygodnia:¹³

• 70% dawki jest wydalane z moczem
• 14% dawki jest wydalane z kałem

W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki podanej doustnie, a pozostała część to nieaktywne metabolity.¹⁴

W przypadku rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, faza eliminacji kończy się około 7-8 tygodni po ostatnim wstrzyknięciu.¹⁵

Liniowość farmakokinetyki

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu charakteryzują się liniowością w zakresie dawek 25-50 mg wstrzykiwanych co 2 tygodnie, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne z użyciem pojedynczej dawki rysperydonu podanego doustnie u pacjentów w podeszłym wieku wykazały znaczące zmiany w porównaniu do młodszych osób:¹⁷

• Zwiększenie stężenia w osoczu o średnio 43%
• Wydłużenie okresu półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka rysperydonu zmienia się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenie rysperydonu w osoczu pozostawało w granicach normy, jednak średnie stężenie wolnej (niezwiązanej) frakcji rysperydonu zwiększyło się o 37,1%. Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji doustnego rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różniły się znacząco od analogicznych parametrów u młodych zdrowych dorosłych.¹⁹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych III fazy, których celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rysperydonu, nie stwierdzono związku między stężeniami aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu a zmianami w punktacji skal oceniających:²⁰

• PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) – skala oceniająca nasilenie objawów psychotycznych
• ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) – skala oceniająca nasilenie objawów pozapiramidowych

Wpływ czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu płci, rasy ani nawyku palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.²¹