Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, główny składnik aktywny produktu leczniczego Remidia, wchodzi w interakcje z wieloma lekami i substancjami, co wynika z jego metabolizmu oraz właściwości farmakodynamicznych. Istotne jest dokładne poznanie tych interakcji ze względu na możliwe konsekwencje kliniczne, szczególnie u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹

Mechanizm interakcji metabolicznych

Syldenafil ulega metabolizmowi przede wszystkim poprzez układ cytochromu P450, głównie za pośrednictwem izoenzymów CYP3A4 (droga główna) oraz CYP2C9 (droga poboczna). Substancje będące inhibitorami tych enzymów mogą powodować zmniejszenie klirensu syldenafilu, natomiast induktory mogą przyspieszać jego eliminację z organizmu.²

Wpływ innych leków na syldenafil

Istnieje wiele leków, które wpływają na farmakokinetykę syldenafilu. Efekty te zostały potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, i mają istotne znaczenie kliniczne.³

Interakcje z lekami stosowanymi w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Przeprowadzono badania dotyczące jednoczesnego podawania syldenafilu z epoprostenolem podawanym dożylnie. Natomiast brak jest kontrolowanych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu stosowanego razem z innymi lekami stosowanymi w tętniczym nadciśnieniu płucnym, takimi jak ambrisentan czy iloprost. W przypadku łączenia tych leków zalecana jest szczególna ostrożność.⁴

Nie badano także bezpieczeństwa i skuteczności syldenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z innymi inhibitorami PDE5 u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.⁵

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A4

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazała, że jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 lub kombinacji substratów CYP3A4 z β-adrenolitykami powoduje zmniejszenie klirensu syldenafilu i/lub zwiększenie jego biodostępności po podaniu doustnym. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4 oraz substraty CYP3A4 wraz z β-adrenolitykami była odpowiednio o 43% i 66% większa w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali tych leków.⁶

Ekspozycja na syldenafil po podaniu dawki 80 mg trzy razy na dobę była pięciokrotnie większa w porównaniu do ekspozycji osiąganej przy zalecanej dawce 20 mg trzy razy na dobę. Ten zakres stężeń obejmuje wzrost ekspozycji na syldenafil obserwowany w badaniach interakcji z inhibitorami CYP3A4, z wyjątkiem najsilniejszych inhibitorów, takich jak ketokonazol, itrakonazol czy rytonawir.⁷

Interakcje z bozentanem

Bozentan, umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, może znacząco wpływać na farmakokinetykę syldenafilu. W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że jednoczesne stosowanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) i syldenafilu (80 mg trzy razy na dobę) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC syldenafilu o 63%.⁸

Podobne wyniki uzyskano w analizie farmakokinetycznej populacji dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Obserwowano spadek ekspozycji na syldenafil w przypadku jednoczesnego podawania z bozentanem.⁹

Co istotne, syldenafil podawany z bozentanem wpływa również na farmakokinetykę tego drugiego. W badaniu u zdrowych ochotników syldenafil w stanie równowagi stężeń (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie AUC bozentanu o 50% (125 mg dwa razy na dobę).¹⁰

Interakcje z induktorami CYP3A4

Skuteczność syldenafilu powinna być ściśle monitorowana u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A4, takie jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca i ryfampicyna, ponieważ mogą one znacząco zmniejszać stężenie syldenafilu we krwi.¹¹

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV

Rytonawir, silny inhibitor cytochromu P450, podawany w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę) jednocześnie z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodował 4-krotny (300%) wzrost Cmax syldenafilu i 11-krotny (1000%) wzrost AUC w osoczu. Po upływie 24 godzin stężenie syldenafilu w osoczu nadal wynosiło około 200 ng/ml, podczas gdy przy stosowaniu syldenafilu w monoterapii było na poziomie 5 ng/ml.¹² Te dane wskazują na silny wpływ rytonawiru na metabolizm syldenafilu. Z tego względu jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.¹³

Także sakwinawir, inhibitor proteazy HIV i inhibitor CYP3A4, wpływa na farmakokinetykę syldenafilu. Jednoczesne stosowanie sakwinawiru (1200 mg trzy razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i AUC o 210%. Syldenafil nie wpływa natomiast na farmakokinetykę sakwinawiru.¹⁴

Interakcje z antybiotykami makrolidowymi

Erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4, podawana w stanie równowagi stężeń (500 mg dwa razy na dobę przez 5 dni) z pojedynczą dawką syldenafilu 100 mg, powodowała wzrost ekspozycji układowej na syldenafil (AUC) o 182%.¹⁵

Natomiast azytromycyna (500 mg na dobę przez 3 dni) nie wykazywała wpływu na AUC, Cmax, Tmax, stopień eliminacji ani okres półtrwania syldenafilu i jego głównego metabolitu u zdrowych ochotników płci męskiej. W tym przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki syldenafilu.¹⁶

Interakcje z innymi lekami

Cymetydyna (800 mg), niespecyficzny inhibitor CYP3A4, podawana z 50 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom powodowała wzrost stężenia syldenafilu w osoczu o 56%. Dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹⁷

Należy się spodziewać, że silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wykazywać działanie podobne do rytonawiru.¹⁸ Z kolei inhibitory CYP3A4 takie jak klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon mogą wywoływać efekt pośredni między rytonawirem a słabszymi inhibitorami – zakłada się siedmiokrotny wzrost ekspozycji.¹⁹

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować niewielki wzrost stężenia syldenafilu w osoczu. Choć dostosowanie dawki syldenafilu nie jest konieczne, nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu z sokiem grejpfrutowym.²⁰

Interakcje z lekami wpływającymi na pH przewodu pokarmowego

Jednorazowa dawka leków przeciwdziałających wydzielaniu kwasu solnego (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływała na biodostępność syldenafilu.²¹

Wpływ syldenafilu na inne leki

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 μM). Brak danych dotyczących interakcji między syldenafilem a niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina czy dypirydamol.²³

Syldenafil nie wykazywał znaczącego wpływu na ekspozycję na atorwastatynę (wzrost AUC o 11%), co sugeruje, że nie ma istotnego klinicznie wpływu na CYP3A4.²⁴ Nie obserwowano również interakcji między syldenafilem (100 mg dawka pojedyncza) a acenokumarolem.²⁵

Syldenafil (50 mg) nie powodował wydłużenia czasu krwawienia związanego z podawaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²⁶

Interakcje z α-adrenolitykami

W specjalnych badaniach dotyczących interakcji syldenafilu z α-adrenolitykiem doksazosyną (4 mg i 8 mg) wykazano dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z łagodnym rozrostem stercza (BPH), u których choroba ustabilizowała się podczas leczenia doksazosyną. Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej wyniosło odpowiednio 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, a w pozycji stojącej 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg.²⁷

Rzadko obserwowano objawy niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów otrzymujących jednocześnie syldenafil i doksazosynę. Wśród tych objawów wymienia się zawroty głowy i uczucie pustki w głowie, nie odnotowano jednak przypadków omdleń.²⁸ Należy pamiętać, że jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym α-adrenolityki może prowadzić do objawowego obniżenia ciśnienia u osób wrażliwych.²⁹

Interakcje z azotanami i donorami tlenku azotu

Ze względu na mechanizm działania syldenafilu na szlak tlenek azotu/cGMP, lek ten nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie syldenafilu z substratami tlenku azotu lub azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.³⁰

Nicorandyl, który jest połączeniem leku aktywującego kanał potasowy i azotanu, może wchodzić w poważne interakcje z syldenafilem właśnie ze względu na zawartość azotanu.³¹

Interakcje z riocyguatem

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (w tym syldenafilu) i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.³²

Interakcje z sakubitrylem/walsartanem

Podanie pojedynczej dawki syldenafilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stabilnie leczonych sakubitrylem z walsartanem powodowało istotnie większe obniżenie ciśnienia krwi niż stosowanie sakubitrylu z walsartanem w monoterapii. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności przy rozpoczynaniu leczenia syldenafilem u pacjentów już przyjmujących sakubitryl z walsartanem.³³

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil w dawce 50 mg nie potęgował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników, gdy stężenie alkoholu we krwi wynosiło średnio 80 mg/dl.³⁴ Niemniej jednak, należy zachować ostrożność, ponieważ zarówno alkohol, jak i syldenafil mają działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co może prowadzić do nasilenia spadku ciśnienia tętniczego u niektórych pacjentów, zwłaszcza przy spożyciu większych ilości alkoholu.

Pacjenci przyjmujący syldenafil powinni być świadomi, że jednoczesne spożywanie alkoholu może:

• Zwiększać ryzyko hipotensji, szczególnie u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Potencjalnie nasilać objawy niepożądane, takie jak bóle głowy czy zawroty głowy
• Wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn

Chociaż badania kliniczne nie wykazały znaczących interakcji farmakodynamicznych między syldenafilem a alkoholem w umiarkowanych dawkach, zaleca się zachowanie umiaru w spożywaniu alkoholu podczas terapii syldenafilem, szczególnie u osób z tętniczym nadciśnieniem płucnym.

Tabela interakcji syldenafilu

↑ – zwiększenie, ↓ – zmniejszenie

Wnioski i zalecenia praktyczne

Ze względu na metabolizm syldenafilu głównie przez CYP3A4, lek ten wchodzi w liczne interakcje z inhibitorami i induktorami tego enzymu. Najistotniejsze klinicznie i potencjalnie niebezpieczne są interakcje z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (rytonawir, ketokonazol, itrakonazol) – przeciwwskazane
• Azotanami i donorami tlenku azotu – przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkiego niedociśnienia
• Riocyguatem – przeciwwskazane ze względu na nasilone działanie hipotensyjne
• α-adrenolitykami – wymagają zachowania szczególnej ostrożności
• Induktorami CYP3A4 (bozentan, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca) – mogą obniżać skuteczność syldenafilu

Podczas stosowania syldenafilu należy dokładnie analizować pozostałe leki przyjmowane przez pacjenta i w razie potrzeby dostosować dawkowanie lub rozważyć alternatywną terapię. Szczególnie ważna jest ocena interakcji u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, gdyż często stosują oni złożone schematy leczenia.³⁵