Właściwości farmakodynamiczne

Syldenafil, substancja czynna leku Remidia, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE03). Mechanizm działania syldenafilu oraz jego specyficzne właściwości farmakodynamiczne stanowią podstawę jego zastosowania w terapii nadciśnienia płucnego.¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Enzym ten występuje w ciałach jamistych prącia oraz w krążeniu płucnym. Syldenafil, poprzez zahamowanie aktywności PDE5, zwiększa stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych, co prowadzi do ich rozkurczu. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym efekt ten skutkuje rozszerzeniem naczyń płucnych, z jednoczesnym niewielkim rozszerzeniem naczyń w krążeniu ogólnym.²

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesteraz. Syldenafil wykazuje:

• 10-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)
• 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1
• ponad 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)

Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku i specyficzności jego działania farmakologicznego.³

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Syldenafil wywiera niewielki i przemijający wpływ na ciśnienie tętnicze krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano:

• Przy długotrwałym podawaniu 80 mg trzy razy na dobę pacjentom z nadciśnieniem tętniczym – średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 9,4 mmHg i 9,1 mmHg względem wartości wyjściowych
• U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym otrzymujących 80 mg trzy razy na dobę – mniejszy wpływ na ciśnienie systemowe (obniżenie o 2 mmHg ciśnienia skurczowego i rozkurczowego)
• Przy stosowaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę – brak istotnego wpływu na wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników. Podobnie, długotrwałe stosowanie 80 mg trzy razy na dobę u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie wywoływało istotnych zmian w zapisie EKG.⁴

W badaniu hemodynamicznym u pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), jednorazowa dawka 100 mg syldenafilu spowodowała:

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 7% i 6% względem wartości wyjściowych
• Zmniejszenie średniego skurczowego ciśnienia w tętnicy płucnej o 9%
• Brak wpływu na pojemność minutową serca
• Brak zaburzeń przepływu krwi przez zwężone tętnice

Te wyniki potwierdzają, że syldenafil wywiera selektywny wpływ rozszerzający na naczynia płucne, przy ograniczonym działaniu ogólnoustrojowym.^{70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), średnie spoczynkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się o odpowiednio 7% i 6% względem punktu wyjściowego. Średnie skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie zaburzał również przepływu krwi przez zwężoną tętnicę.”>5}

Wpływ na funkcje wzrokowe

U niektórych pacjentów po zastosowaniu syldenafilu w dawce 100 mg zaobserwowano przejściowe zaburzenia w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego/zielonego), wykrywane testem rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten występował maksymalnie po jednej godzinie od przyjęcia leku i ustępował całkowicie po 2 godzinach. Przypuszczalnym mechanizmem tego działania jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, który bierze udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na:

• Ostrość widzenia
• Kontrastowość widzenia

W badaniu obejmującym pacjentów z wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH)

Skuteczność syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) została potwierdzona w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym 278 pacjentów. Populacja badana składała się z pacjentów z:

• Pierwotnym nadciśnieniem płucnym (63% pacjentów)
• Wtórnym PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (30% pacjentów)
• PAH po chirurgicznej korekcji wrodzonych wad serca (7% pacjentów)

Charakterystyka demograficzna pacjentów obejmowała 68 mężczyzn (25%) i 209 kobiet (75%) w średnim wieku 49 lat (zakres 18-81 lat). Wyjściowy wynik testu 6-minutowego marszu mieścił się w zakresie 100-450 m (średnio 344 m). Pod względem klasyfikacji czynnościowej WHO, większość pacjentów należała do klasy II (39%) lub III (58%).⁷

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do czterech grup leczenia: placebo lub syldenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg podawanych trzy razy na dobę. Syldenafil (lub placebo) dodawano do terapii podstawowej obejmującej leki przeciwzakrzepowe, digoksynę, inhibitory kanału wapniowego, leki moczopędne i/lub tlen. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny, antagonistów receptora endoteliny oraz suplementacji argininy nie było dozwolone w trakcie badania.⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana dystansu w 6-minutowym teście marszu (6MWD) po 12 tygodniach leczenia. Uzyskane wyniki wykazały:

• Statystycznie istotne wydłużenie dystansu 6MWD we wszystkich trzech grupach otrzymujących syldenafil w porównaniu z placebo
• Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynoszące 45 metrów (p<0,0001), 46 metrów (p<0,0001) i 50 metrów (p<0,0001) odpowiednio dla dawek 20 mg, 40 mg i 80 mg
• Brak statystycznie istotnych różnic między poszczególnymi dawkami syldenafilu

U pacjentów z wyjściowym dystansem 6MWD <325 metrów obserwowano zwiększoną skuteczność wyższych dawek (wzrost o 58 m, 65 m i 87 m odpowiednio dla dawek 20 mg, 40 mg i 80 mg).<sup data-drug="Remidia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowym punktem końcowym badania skuteczności była zmiana względem punktu wyjściowego wyników 6-minutowego testu marszu (ang. 6-minute walk distance – 6MWD) w 12. tygodniu badania. Statystycznie istotne wydłużenie 6MWD w porównaniu do placebo obserwowano we wszystkich trzech grupach, w których stosowano syldenafil. Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p <0,0001) w grupach syldenafilu 20 mg, 40 mg i 80 mg. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami, w których stosowano różne dawki syldenafilu. U pacjentów z punktem wyjściowym 6MWD 9

Analiza według klasy czynnościowej WHO wykazała istotne statystycznie wydłużenie 6MWD w grupie przyjmującej dawkę 20 mg. W klasie II i III zaobserwowano skorygowany względem placebo wzrost o odpowiednio 49 metrów (p=0,0007) i 45 metrów (p=0,0031).¹⁰

Poprawa w zakresie dystansu 6MWD była zauważalna już po 4 tygodniach leczenia i utrzymywała się w 8. i 12. tygodniu. Efekt terapeutyczny był spójny we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od etiologii schorzenia, klasy czynnościowej WHO, płci, rasy, lokalizacji oraz wyjściowych parametrów hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej i opór naczyniowy).¹¹

Wpływ na parametry hemodynamiczne u pacjentów z PAH

We wszystkich grupach pacjentów otrzymujących syldenafil zaobserwowano istotne statystycznie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) oraz oporu naczyniowego w łożysku płucnym (PVR) w porównaniu z grupą placebo:

Istotne jest, że procent obniżenia PVR (11,2%, 12,9%, 23,3%) po 12 tygodniach stosowania syldenafilu w dawkach 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę był proporcjonalnie większy od stopnia obniżenia oporu w krążeniu systemowym (SVR) – odpowiednio 7,2%, 5,9%, 14,4%.<sup data-drug="Remidia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci przyjmujący wszystkie dawki syldenafilu osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary arterial pressure – mPAP) oraz łożysku naczyń płucnych (ang. pulmonary vascular resistance – PVR) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Działanie skorygowanego placebo obniżenia ciśnienia w przypadku średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wynosiło – 2,7 mmHg (p=0,04), -3,0 mmHg (p=0,01) oraz -5,1 mmHg (p<0,0001) po zastosowaniu syldenafilu odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę. Działanie skorygowanego placebo obniżenia ciśnienia w przypadku łożyska naczyń płucnych wynosiło -178 dyny.s/cm⁵ (p=0,0051), -195 dyny.s/cm⁵ (p=0,0017) oraz -320 dyny.s/cm⁵ (p12

Poprawa klasy czynnościowej WHO

Po 12 tygodniach leczenia, u znaczącego odsetka pacjentów przyjmujących syldenafil zaobserwowano poprawę klasy czynnościowej według WHO:

• 28% pacjentów otrzymujących 20 mg syldenafilu
• 36% pacjentów otrzymujących 40 mg syldenafilu
• 42% pacjentów otrzymujących 80 mg syldenafilu

Dla porównania, poprawę o co najmniej jedną klasę czynnościową stwierdzono tylko u 7% pacjentów otrzymujących placebo. Iloraz szans wynosił odpowiednio 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) i 5,75 (p<0,0001) dla poszczególnych dawek syldenafilu.<sup data-drug="Remidia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12. tygodniu badania, u większości uczestników badania stosujących każdą z dawek syldenafilu (t.j. 28%, 36% oraz 42% pacjentów stosujących syldenafil odpowiednio w dawce 20 mg, 40 mg oraz 80 mg trzy razy na dobę) wykazano poprawę co najmniej o jedną grupę czynnościową według klasyfikacji WHO w porównaniu do placebo (7%). Iloraz szans wynosił odpowiednio 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) oraz 5,75 (p13

Dane o przeżywalności długookresowej

Pacjenci włączeni do badania podstawowego mogli uczestniczyć w długoterminowym, otwartym badaniu kontynuacyjnym. Po 3 latach 87% pacjentów otrzymywało syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę. Łącznie 207 pacjentów leczonych syldenafilem w badaniu podstawowym było obserwowanych przez co najmniej 3 lata. W tej populacji wskaźniki przeżywalności według estymacji Kaplana-Meiera wynosiły:

• 96% po 1 roku
• 91% po 2 latach
• 82% po 3 latach

Wskaźniki przeżywalności zależały od wyjściowej klasy czynnościowej WHO:

• Dla pacjentów w klasie II: 99% (1 rok), 91% (2 lata), 84% (3 lata)
• Dla pacjentów w klasie III: 94% (1 rok), 90% (2 lata), 81% (3 lata)

Dane te wskazują na korzystny wpływ syldenafilu na długoterminowe przeżycie pacjentów z PAH.¹⁴

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH w skojarzeniu z epoprostenolem

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 267 pacjentów z PAH, u których uzyskano stabilizację ciśnienia dzięki dożylnemu podawaniu epoprostenolu. W grupie badanej znajdowali się pacjenci z:

• Pierwotnym nadciśnieniem płucnym (79% pacjentów)
• PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (21% pacjentów)

Większość pacjentów zakwalifikowano do II (26%) lub III (66%) klasy czynnościowej wg WHO. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub syldenafil (w dawkach stopniowo zwiększanych od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z dożylnie podawanym epoprostenolem.¹⁵

Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana wyniku 6-minutowego testu marszu po 16 tygodniach leczenia. Wykazano istotne statystycznie korzyści ze stosowania syldenafilu w porównaniu do placebo:

• Średnie skorygowane względem placebo wydłużenie dystansu o 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8-41,2; p=0,0009)
• U pacjentów z wyjściowym dystansem ≥325 metrów uzyskano wydłużenie o 38,4 metra na korzyść syldenafilu
• U pacjentów z wyjściowym dystansem <325 metrów uzyskano wydłużenie o 2,3 metra na korzyść placebo

Skuteczność leczenia różniła się w zależności od etiologii PAH:

• U pacjentów z pierwotnym PAH leczenie powodowało wydłużenie dystansu o 31,1 metra
• U pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej leczenie powodowało wydłużenie dystansu o 7,7 metra

Ta różnica między podgrupami może być jednak przypadkowa ze względu na niewielką liczebność próby.<sup data-drug="Remidia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podstawowym punktem końcowym oceny skuteczności było porównanie wyjściowego dystansu sześciominutowego marszu z dystansem sześciominutowego marszu po 16 tygodniach. Stwierdzono istotne statystycznie korzyści ze stosowania syldenafilu w porównaniu do placebo pod względem tego parametru. Zaobserwowano średnie skorygowane placebo wydłużenie dystansu sześciominutowego marszu o 26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). W przypadku pacjentów, których wyjściowy dystans marszu wynosił ≥325 metrów, w wyniku leczenia uzyskano jego wydłużenie o 38,4 metra na korzyść syldenafilu. U pacjentów z wyjściowym dystansem marszu 16

U pacjentów leczonych syldenafilem zaobserwowano również:

• Istotne statystycznie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) w porównaniu z placebo – średnia zmiana skorygowana względem placebo wyniosła -3,9 mmHg (95% CI: -5,7 do -2,1; p=0,00003)
• Istotne opóźnienie czasu do wystąpienia klinicznych objawów pogorszenia PAH w porównaniu z placebo (p=0,0074)
• Mniejszą częstość zdarzeń będących objawami pogorszenia klinicznego: 6,0% w grupie syldenafilu vs 17,6% w grupie placebo

Długoterminowa obserwacja wykazała, że po 3 latach 68% pacjentów otrzymywało syldenafil w dawce 80 mg trzy razy na dobę. Spośród 134 pacjentów leczonych syldenafilem w badaniu zasadniczym, wskaźniki przeżywalności według estymacji Kaplana-Meiera wynosiły:

• 92% po 1 roku
• 81% po 2 latach
• 74% po 3 latach

Te wyniki potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo długoterminowego stosowania syldenafilu w skojarzeniu z epoprostenolem.¹⁷

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH w skojarzeniu z bozentanem

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu udział wzięło 103 pacjentów z PAH (klasa czynnościowa WHO II i III) leczonych bozentanem przez co najmniej 3 miesiące. W badaniu uczestniczyli pacjenci z pierwotnym PAH oraz PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub syldenafil (20 mg trzy razy na dobę) w skojarzeniu z bozentanem (62,5-125 mg dwa razy na dobę).¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku testu 6MWD w 12. tygodniu badania w porównaniu do wartości wyjściowych. Wyniki pokazały:

• Brak istotnej różnicy między syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) a placebo w odniesieniu do średniej zmiany wyniku testu 6MWD
• Dla syldenafilu: średnia zmiana 13,62 m (95% CI: -3,89 do 31,12)
• Dla placebo: średnia zmiana 14,08 m (95% CI: -1,78 do 29,95)

Zaobserwowano jednak różnice w wynikach między podgrupami pacjentów:

• U pacjentów z pierwotnym PAH (67 osób): średnia zmiana wyniku testu 6MWD wynosiła 26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08) w grupie syldenafilu i 11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52) w grupie placebo
• U pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (36 osób): średnia zmiana wyniku testu 6MWD wynosiła -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02) w grupie syldenafilu i 17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41) w grupie placebo

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach leczenia i zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania syldenafilu w monoterapii.¹⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Tętnicze nadciśnienie płucne u dzieci i młodzieży

Badanie obejmujące 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat miało na celu ustalenie optymalnej dawki syldenafilu w leczeniu PAH u dzieci i młodzieży. Było to badanie randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych. Charakterystyka populacji badanej:

• 38% chłopców i 62% dziewcząt
• Masa ciała ≥8 kg
• Pierwotne nadciśnienie płucne (33% pacjentów)
• PAH wtórne do wrodzonej wady serca: przeciek lewo-prawy (37%), stan po leczeniu operacyjnym (30%)
• 27% pacjentów <7 lat, 73% pacjentów ≥7 lat
• Klasa czynnościowa WHO: I (32%), II (51%), III (15%), IV (0,4%), nieznana (1,3%)

Pacjentów przydzielono do grup otrzymujących małą (10 mg), średnią (10-40 mg) lub dużą (20-80 mg) dawkę syldenafilu podawaną trzy razy na dobę, lub placebo. Rzeczywiste dawki były zależne od masy ciała pacjentów.<sup data-drug="Remidia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łącznie 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat leczono w warunkach randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowego, kontrolowanego za pomocą placebo, prowadzonego w grupach równoległych badania mającego na celu ustalenie optymalnej dawki. U uczestników badania (38% chłopców i 62% dziewcząt) odnotowano masę ciała ≥8 kg oraz pierwotne nadciśnienie płucne (PPH) [33%], bądź tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) wtórne do wrodzonej wady serca [przeciek lewo-prawy 37%, leczenie operacyjne 30%]. W tym badaniu 63 spośród 234 (27 %) pacjentów było w wieku 20

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana szczytowego pochłaniania tlenu (VO2) mierzona testem CPET (sercowo-płucna próba wysiłkowa) po 16 tygodniach leczenia. Test CPET można było wykonać u 106 ze 234 (45%) uczestników badania (dzieci ≥7 lat, które były w stanie wykonać test).

Wyniki odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego:

Główna analiza (połączona grupa pacjentów przyjmujących syldenafil vs placebo) nie wykazała istotności statystycznej (p=0,056), chociaż szacunkowa różnica między grupą otrzymującą średnią dawkę syldenafilu a placebo była istotna statystycznie (11,33%, 95% CI: 1,72 do 20,94).²¹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano:

• Poprawę wskaźnika naczyniowego oporu płucnego (PVRI) zależną od dawki:
  • Średnia dawka syldenafilu: redukcja o 18% w porównaniu z placebo (95% CI: 2% do 32%)
  • Duża dawka syldenafilu: redukcja o 27% w porównaniu z placebo (95% CI: 14% do 39%)
  • Mała dawka syldenafilu: brak istotnej różnicy w porównaniu z placebo (różnica 2%)
• Zmianę średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP):
  • Średnia dawka syldenafilu: -3,5 mmHg (95% CI: -8,9; 1,9) w porównaniu z placebo
  • Duża dawka syldenafilu: -7,3 mmHg (95% CI: -12,4; -2,1) w porównaniu z placebo
  • Mała dawka syldenafilu: niewielka różnica 1,6 mmHg w porównaniu z placebo
• Poprawę wskaźnika sercowego (CI) we wszystkich grupach syldenafilu w porównaniu z placebo: o 10%, 4% i 15% dla małej, średniej i dużej dawki

Istotną poprawę klasy czynnościowej WHO w porównaniu z placebo wykazano jedynie w grupie stosującej dużą dawkę syldenafilu (iloraz szans 4,52, 95% CI: 1,56; 13,10).²²

Dane z długoterminowego badania przedłużonego u dzieci

Spośród 234 uczestników krótkoterminowego badania, 220 włączono do długoterminowego badania przedłużonego. Pacjenci przyjmujący syldenafil kontynuowali leczenie według tego samego schematu dawkowania, natomiast pacjenci z grupy placebo zostali zrandomizowani do grup otrzymujących syldenafil.

Wskaźnik przeżycia po 3 latach, oszacowany metodą Kaplana-Meiera, wynosił:

• U pacjentów z masą ciała >20 kg:
  • 94% w grupie małej dawki
  • 93% w grupie średniej dawki
  • 85% w grupie dużej dawki
• U pacjentów z masą ciała ≤20 kg:
  • 94% w grupie średniej dawki
  • 93% w grupie dużej dawki

W trakcie badania odnotowano łącznie 42 przypadki zgonów (podczas leczenia lub w okresie obserwacji). 37 zgonów nastąpiło przed decyzją o zmniejszeniu dawkowania z powodu obserwowanego niewspółmiernego zwiększenia śmiertelności przy większych dawkach syldenafilu. Wśród tych 37 przypadków, liczba zgonów wynosiła:

• 5/55 (9,1%) w grupie małej dawki
• 10/74 (13,5%) w grupie średniej dawki
• 22/100 (22%) w grupie dużej dawki

Przyczyny zgonów były związane z tętniczym nadciśnieniem płucnym. U dzieci i młodzieży z PAH nie należy stosować dawek większych niż zalecane.^{20 kg w badaniu wyjściowym oszacowano metodą Kaplana-Meiera na poziomie – odpowiednio – 94%, 93% i 85% w przypadku pacjentów w grupach stosujących małą, średnią i dużą dawkę badanego produktu; u pacjentów z masą ciała ≤20 kg w badaniu wyjściowym wskaźnik przeżycia wynosił odpowiednio 94% i 93% w przypadku pacjentów w grupach stosujących średnią i dużą dawkę badanego produktu. W czasie prowadzenia badania łącznie odnotowano 42 przypadki zgonów, w trakcie leczenia lub w okresie obserwacji mającej na celu ocenę czasu przeżycia. 37 zgonów nastąpiło przed podjęciem decyzji przez Komisję ds. Monitorowania Danych o zmniejszeniu dawkowania z uwagi na obserwowane niewspółmierne zwiększenie śmiertelności w przypadku stosowania większych dawek syldenafilu. Spośród tych 37 zmarłych pacjentów, liczba (%) zgonów w grupach przyjmujących małą, średnią i dużą dawkę syldenafilu wynosiła odpowiednio 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) oraz 22/100 (22%). Pozostałe 5 zgonów zgłoszono w późniejszym okresie. Przyczyny zgonu były związane z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH). U dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) nie należy stosować dawek większych niż zalecane.”>23}

Po roku od rozpoczęcia badania oceniono:

• Wartość szczytowego VO2: u 59/114 pacjentów (52%) leczonych syldenafilem nie stwierdzono żadnego pogorszenia względem wartości wyjściowej
• Klasę czynnościową WHO: u 191/229 uczestników (83%) otrzymujących syldenafil klasa czynnościowa wg WHO pozostała niezmieniona lub uległa poprawie w ocenie po 1 roku

Wyniki te wskazują na utrzymywanie się efektu terapeutycznego syldenafilu w długoterminowej terapii u dzieci i młodzieży z PAH.²⁴

Przetrwałe nadciśnienie płucne u noworodków

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie u 59 noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym noworodka (PPHN) lub niedotlenieniową niewydolnością oddechową (HRF), lub z ryzykiem rozwoju PPHN przy wskaźniku oksygenacji (OI) >15 i <60. Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dożylnie podawanego syldenafilu w skojarzeniu z podawanym wziewnie tlenkiem azotu (iNO) w porównaniu z monoterapią iNO.^{15 i 25}

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były:

• Odsetek przypadków niepowodzenia leczenia – definiowanego jako potrzeba zastosowania dodatkowej terapii, konieczność pozaustrojowego utlenowania krwi (ECMO) lub zgon
• Czas stosowania iNO po włączeniu dożylnego leku badanego u pacjentów bez niepowodzenia leczenia

Wyniki badania wykazały:

• Brak istotnej statystycznie różnicy w odsetku niepowodzeń leczenia między grupami (27,6% w grupie iNO + syldenafil vs 20,0% w grupie iNO + placebo)
• Jednakowy średni czas stosowania iNO po włączeniu dożylnego leku badanego w obu grupach (około 4,1 dnia)

Działania niepożądane występowały u 75,9% pacjentów w grupie iNO + syldenafil i 63,3% pacjentów w grupie iNO + placebo. Ciężkie działania niepożądane odnotowano odpowiednio u 24,1% i 6,7% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane w grupie otrzymującej syldenafil to: niedociśnienie (27,6%), hipokaliemia (24,1%), niedokrwistość i zespół z odstawienia (po 13,8%) oraz bradykardia (10,3%).²⁶